骨质疏松症内科讲课,宁南

1、骨质疏松症诊断与治疗,正常骨 骨质疏松骨,以骨强度受损导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征,骨质疏松症目前的定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,欧美国家：一生中将发生骨质疏松性骨折的 妇女 30%；男子 12,美国10年前骨质疏松骨折费用约$60亿/年2000年则高达$150-160亿/年。 日本约为$106亿/年,骨质疏松性骨折发病人数高,骨质疏松 性骨折1,心脏病发作2,中风3,乳腺癌4,5,10,15,20,年发病人数（10万

2、,1 1996年美国每年估计（所有年龄） 2 1996年美国每年估计（女性，29岁） 3 1996年美国每年估计（女性，30岁） 4 1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性,0,中国绝经后妇女骨质疏松的发生情况1, 妇女,1.3,25.4,53.3,60.2,53.8,0,0,11.1,28.9,42.3,脊椎,股骨颈,年龄范围,年龄范围,1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm2 Woo et al. Osteopor Int (2001);12:289-293,流

3、行病学专家指出1990年全球髋部骨折有170万例，预言至2050年将超过600万，其中75%和50%将分别在发展中国家和亚洲国家,Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23. Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7,骨质疏松的影响,活动能力下降 活

4、动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退 肺功能减退 睡眠失调 寿命缩短 自尊丧失,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,骨小梁的减少使骨强度降低,骨密度,骨质量,几何学和微结构 骨转换率 矿化程度 损伤累积 基质 / 胶原质量,aBMD = g/cm2 vBMD = g/cm3,骨强度,骨质疏松损害骨强度，增加骨折的危险性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review:

5、WPDF# for global kit: LX200308c (Li Xie 090403,Reviewer Memo,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,常用骨密度测定方法,单光子骨密度测量仪(SPA) 单能X线吸收骨密度测量仪(SXA) 双能X线吸收骨密度测量仪(DEXA) 定量CT

6、(QCT,PQCT,DXA法测定骨密度的特点,安全性 精确性 准确性 标准化的人口数据资料 与骨折危险性相关 诊断的“金标准,骨密度测定临床指征,女性65岁以上和男性70岁以上，无其它骨质疏松危险因素;女性65岁以下和男性70岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素;有脆性骨折史或(和)脆性骨折家族史的男、女成年人;各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人;X线摄片已有骨质疏松改变者;接受骨质疏松治疗进行疗效监测者;有影响骨矿代谢的疾病和药物史,骨疏松症的分类,继发性骨质疏松（15-20%） 特发性骨质疏松（1-2,骨质疏松主要危险因素,生活饮食因素,低钙及高蛋白摄入 酒精中毒 肝病 吸烟、咖啡

7、因等,活动减少/ 不良生活习惯,内分泌因素,雌激素缺乏（绝经） 雄激素减少 降钙素缺乏,年龄老化,骨质疏松,药物,激素皮质醇 抗惊厥药等,VitD,钙吸收异常 饮食缺乏VitD 缺乏阳光日晒等,性别、种族、遗传,女性多于男性 白种人较多发,肾功能减弱,高钙尿 慢性肾功能 减退等,消化系统等 功能的减退,女性骨质疏松发病原因,男性骨质疏松发病原因,骨质疏松诊断,根据2011年版的原发性骨质疏松症诊治指南2011，诊断标准如下: 1.发生脆性骨折 2.基于骨密度的诊断:骨密度(BMD):T-Score-2.5SD者为骨质疏松 注：脆性骨折是指在无外伤或轻微外伤的情况下发生的骨折。轻微外伤是指在站立

8、高度或低于此高度下所发生的损伤,DXA测定,骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常; 降低12.5个标准差之间为骨量低下(骨量减少); 降低程度等于和大于2.5个标准差为骨质疏松; 骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。 注：现在常用T-Score(T值)表示,DXA测定,1.骨密度检查后通常给出T 值，其含义为与正常人的巅峰骨密度(即健康青年的骨密度)相比，受测试者骨密度的变化情况，具体表示为T值= (测定值-骨峰值)/ 正常成人骨密度标准差。 2.骨密度测量后亦给出Z 值，Z 值含义为与正常人同年龄组相比受测试者骨密度的变化情况，

9、具体表示为Z 值= (测定值-同龄人骨密度均值)/ 同龄人骨密度标准差,DXA测定,根据我国最新的专业学会的规定，T 值用于表示绝经后妇女和大于50 岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50 岁的男性，其骨密度水平建议用Z 值表示，但是就Z值而言未给出具体范围，这可能是因为要密切结合临床具体情况才能确定，不能单单看Z值就下定论。 无论T值还是Z值，只要小于0，就意味着骨骼强度受损，越小则表示骨折的风险越高。依据世界卫生组织推荐的标准，T值-1属于正常范围，-1-2.5属于骨量低下，-2.5为骨质疏松。骨量低下是骨质疏松的前奏，必要时同样需要药物干预,亚洲人骨质疏松自我筛查工具（Os

10、teoporosis Self-assessment Tool for Asians，OSTA,此工具基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨质疏松危险因素并进行骨密度测定，从中筛选出11个与骨密度具有显著相关的风险因素，再经多变量回归模型分析，得出能最好体现敏感度和特异度的2项简易筛查指标，即年龄和体重。 OSTA指数计算方法是：（体重-年龄）0.2，结果评定如下：风险级别 低1，中-1-4，高-4,骨质疏松性骨折风险预测简易工具（FRAX,世界卫生组织推荐的骨折风险预测简易工具（WHO Fracture Risk Assessment Tool，FRAX）可用于计算10年发生髋部

11、骨折及任何重要的骨质疏松性骨折发生概率。 适用人群：没有发生过骨折又有低骨量的人群（T值-2.5），因临床难以作出治疗决策，适用FRAX工具，可以方便快捷地计算出每位个体发生骨折的绝对风险，为制定治疗策略提供依据。适用人群为4090岁男女，40岁和90岁的个体可分别按40岁或90岁计算。 局限性：由于我国目前还缺乏系统的药物经济学研究，所以尚无中国依据FRAX结果计算的治疗阈值。临床上可参考其他国家的资料，如美国指南中提到FRAX工具计算出髋部骨折概率3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率20%时，视为骨质疏松性骨折高危患者，而欧洲一些国家的治疗阈值髋部骨折概率5%。我们在应用中可以根据个人情

12、况酌情决定,诊断原发性骨质疏松症之前必须除外继发性骨质疏松症,根 据 询问病史 体格检查 实验室检查 影像学检查,实验室检查,根据鉴别诊断需要可选择检测血、尿常规，肝、肾功能，血糖、钙、磷、碱性磷酸酶、性激素、25(OH)D和甲状旁腺激素等,实验室检查,根据病情的监测、药物选择及疗效观察和鉴别诊断需要，有条件的单位可分别选择下列骨代谢和骨转换的指标(包括骨形成和骨吸收指标)。这类指标有助于骨转换的分型、骨丢失速率及老年妇女骨折的风险性评估、病情进展和干预措施的选择和评估。 骨形成指标：血清碱性磷酸酶(ALP)，骨钙素(OC)、骨源性碱性磷酸酶(BALP)，l型前胶原C端肽(PICP)、N端肽(

13、PINP); 骨吸收指标：血浆抗酒石酸酸性磷酸酶(TPACP)及l型胶原C端肽(S-CTX)，尿吡啶啉(Pyr)和脱氧吡啶啉(d-Pyr)，尿I型胶原C端肽(U-CTX)和N端肽(U-NTX)等。 注：目前国际上多推荐P1NP为首选骨形成标志物，-CTX为首选骨吸收标志物,对糖皮质激素与骨质疏松症关系的认识,1932年Cushing 确认过量的内源性糖 皮质激素与骨质疏松的关系 1948年首次报道外源性糖皮质激素对 类风湿关节炎的治疗作用 目前确定：糖皮质激素的使用是导致 继发性骨质疏松的主要原因,糖皮质激素诱发骨质疏松（GIOP）的病理机制,骨形成 糖皮质激素 性激素产生 胃肠钙吸收 尿钙

14、血钙 骨吸收活跃 PTH升高,骨质疏松,慢性疾病与骨质疏松,1、胃肠吸收障碍： 如胃切除术后 肠道脂肪泻 溃疡性 结肠炎 空肠回肠分流 胰腺功能不全 2、慢性肝肾病： 常见于原发性胆汁淤积性肝硬化 慢性活动性肝炎 酒精性肝硬化 慢性肾功能不全 尿毒症 3、自身免疫性疾病： 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 红斑狼疮,骨质疏松的临床表现,骨痛（腰背酸疼痛） 骨折 身高缩短，骨骼畸形 功能障碍（活动受限,骨质疏松常见骨折,椎体骨折 桡骨远端骨折 髋部骨折 肱骨外科颈骨折,骨质疏松症的治疗目标,解除各种急、慢性骨痛 预防骨折发生 提高骨强度 避免跌倒和损伤 改善骨质量，纠正异常骨重建,骨质疏松治疗有效性的

15、观察指标,疼痛和活动情况 骨转换生化指标 骨密度 预防骨折发生 最终目的,骨质疏松治疗,非药物干预（饮食、体育运动、饮食摄入足够的钙）或校正可变危险因素（吸烟、酒精滥用、摔倒的环境危险因素），适用于所有患者,显著减少骨折风险 迅速缓解疼痛，提高生活质量 提高骨质量，增加骨强度 使用方便、简单 长期使用安全性高、依从性好 合理的性能/价格比,骨质疏松治疗的理想药物,防治药物,骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 氟化物 甲状旁腺素 二膦酸盐 降钙素 合成类固醇 雌激素 选择性雌激素受体调节剂 注：钙剂、维生素D及其衍生物是防治基础,钙元素含量,碳酸钙（40%） 氯化钙（27%） 枸橼酸钙(21%) 乳酸钙

16、(13%) 葡萄糖酸钙(9,每天摄入多少钙合适,出生 6月 400mg 婴儿6月 12月 600mg 儿童 1 3岁 500mg 4 8岁 800mg 青少年（9 18岁） 1300mg,19 50岁 1000mg 女性妊娠哺乳期 1200mg 绝经后妇女 1000mg 50岁男性和妇女 1200mg,每天摄入多少钙合适,钙剂的正确服用,分次服比一次服吸收量多 与饭同服或饭后即服，胃酸多利于无机钙吸收，适合于低胃酸者。胃酸多利于无机钙吸收，无机钙的吸收与胃酸有关；有机钙的吸收与胃酸水平无关。 咬碎服，体表面积增加，利于吸收 睡前服，减少夜间骨钙的丢失,美国骨骼与矿物质研究协会关于补钙的潜在心血

17、管风险的声明,大型研究显示补钙不增加心血管疾病风险，但老年人和肾功能损害者补钙可能有较高的心血管疾病风险,补钙与肾结石补钙与肾结石,肾结石形成是机体钙代谢异常的结果，其主要成分是草酸钙和磷酸钙，与补钙无直接关系。 导致肾结石的主要原因是尿中草酸盐含量过度，进餐同时补充钙剂，能在肠道中结合草酸盐并抑制其吸收，从而降低尿中草酸盐。 预防肾结石，不需限制钙摄入。对肾结石患者应谨慎补充钙剂（应监测24小时尿钙），并可帮助预防肾结石复发,维生素D 1 (OH)D3 1,25(OH)2D3,维生素D及其衍生物,活性维生素D,促进间充质细胞或骨髓基质细胞向成骨细胞分化,促进骨骼矿化。 刺激成骨细胞合成、分泌

18、 IGF-1、TGF-、BGP、ALP和 I型胶元。 直接抑制甲状旁腺增生和PTH合成,普通维生素D在体内需要经过肝25羟化酶和肾1羟化酶两步羟化。骨质疏松多为老年患者，随着年龄增长，肾1羟化酶水平低下，体内活性维生素D的水平低下，加上维生素D受体减少，故应补充活性维生素D。 GFR30ml时，肾脏的1-羟化功能受损。 慢性肝功能障碍不影响25羟化，肝脏的25羟化功能不易受影响,美国医药研究所推荐的维生素D量（1997年,5170岁 400IU（10g）/d 71岁 600IU（15g）/d 如缺乏光照，应再增加日200IU,使用普通维生素D时，可通过测定血中25（OH）D了解维生素D的营养状

19、态以调节剂量。使用活性维生素D及其类似物时，不能通过测定血中25（OH）D水平评估维生素D的营养状态。 IOF建议老年人25（OH）D30ng/ml,有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力，因此降低了跌倒的危险，进而降低骨折风险。维生素D用于治疗骨质疏松症时，应与其它药物联合使用。临床应用时应注意个体差异和安全性，定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量,双膦酸盐类,膦酸盐是一种稳定的焦膦酸盐类似物，可促进成骨细胞分泌骨保护素，并抑制破骨细胞聚集，影响破骨细胞的形成和活化，从而抑制骨吸收。目前是国际上防治骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛和变形性骨炎的首选药物。迄今为止，临

20、床应用二膦酸盐类药物已有 3 代产品。第 3 代包括阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠等，其抑制骨吸收作用是第 1 代二膦酸盐的 100010000 倍，且治疗剂量不引起骨矿化障碍，是目前作用最强的骨吸收抑制药。在应用以上药物的过程中，应注意药物的不良反应：主要是食道糜烂、肾损害、颌骨坏死。使用双磷酸盐可过度抑制骨转换，导致骨的微创伤不能修复和骨折愈合不良。唑来膦酸可致颌骨坏死，但极为罕见，治疗过程中还应进行牙齿监测,福善美的作用机制-抑制骨吸收,福善美选择性地结合在骨吸收活跃部位，抑制破骨细胞活性，减少骨量吸收,当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时,使骨量获得持续的净增加,0,2,4,6,8,10,12

21、,6,12,24,36,48,60,72,84,0,Mean Percent Change,Month,8.0,9.0,11.2,7年间腰椎骨密度持续增加,密固达（唑来膦酸,唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。二磷酸化合物对骨组织选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响，在初始24小时内，给药量的4418%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中,降钙素的生理作用,重要的神经递质 减轻疼痛 改善情绪 缓解紧张,抑制骨吸收 减少骨钙释放入血 （调钙的

22、主要作用,降钙素 维生素D3 PTH 共同调节血钙,增加尿钙排出 促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,抑制破骨细胞活性,减少破骨细胞数量， 抑制骨吸收，降低骨转换 中枢性镇痛作用,降钙素作用原理,降钙素：密钙息,1255例绝经后骨质疏松妇女 其中975例有1个椎体骨折 SCT鼻喷200IU/日 元素钙1000mg,VitD 400IU/日 疗程5年 新椎体骨折发生的危险性下降36,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,激素替代疗法,雌激素类单独或与孕激素类或替勃龙联合治疗能够增加骨量。研究表明结合雌激素可降低任何骨质疏松性骨折风险。雌激素类发挥抗骨折效应的同时也能够降低结肠癌风险，但是同时也增加乳腺癌、中风、缺血性心脏病和血栓事件风险，风险 - 效益比不佳，特别是长期治疗以及与孕激素类联合使用时。因此，雌激素或雌激素联合孕激素疗法不适于治疗或预防骨质疏松症。更年期妇女，特别是年龄 50-55 岁的更年期妇女，可采用雌激素或雌激素联合孕激素疗法（依赖于患者是否进行子宫切除术），某种程度上作为生理性的补