自身免疫性肝炎诊断与治疗新进展

1、自身免疫性肝病诊断与治疗新进展,自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎,自身免疫性肝炎 肝小叶（中度或重度门静脉周围或间隔区淋巴细胞碎屑样坏死） 原发性胆汁性肝硬化 肝内最小胆管 原发性硬化性胆管炎 大胆管(肝内 和/或 肝外,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎 病情严重, 需免疫抑制治疗 原发性胆汁性肝硬化 病程进展缓慢, 对UDCA反应良好 原发性硬化性胆管炎 病程多变, 治疗反应差,自身免疫性肝病,Royal Free Hospital Trial: AP Kirk, S Jain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: Gut 1980;

2、 21: 78-83,自身免疫性肝炎:治疗对提高生存率至关重要,自身免疫性肝炎: 个体化治疗的平均预期寿命,Kanzler et al.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348,自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见,自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见,自身免疫性肝炎首发年龄分布,年龄(岁,患者（人数,自身免疫性肝炎首发年龄分布,年龄(岁,患者（人数,25% 男性,发生在所有国家和种族 不同的 HLA相关 (欧洲 B8, DR3 or DR4) 患病率 1 : 10 000 75% 女性 所有年龄组(中位发病年龄 45 岁,自身免疫性肝炎:

3、流行病学,自身免疫性肝炎 何时需要考虑诊断,任何转氨酶升高的患者 暴发性肝衰竭 急性肝炎 复发性肝炎 慢性肝炎 无症状患者,国际自身免疫性肝炎小组修订的诊断积分系统Alvarez F et al; J. Hepatol. 1999; 31: 929 - 938,供科学研究使用 临床验证数据有限 过于复杂 偏倚 (如 女性) 假阳性和假阴性,自身免疫性肝炎诊断: 新标准,血清总IgG 升高 自身抗体 慢性肝炎组织学表现 排除病毒性肝炎,Hennnes EM et al., Hepatology 2008; 48; 169-76,自身免疫性肝炎诊断: 新标准,血清总IgG 升高 IgG 16 g

4、/ l1 分 IgG 18.5 g / l2 分 自身抗体 ANA, SMA or LKM 1 : 40 1 分 1 : 80, or SLA/LP positive2 分 慢性肝炎组织学表现 符合AIH 1 分 典型AIH表现 2 分 排除病毒性肝炎 2 分,自身免疫性肝炎诊断: 新标准,血清总IgG 升高 IgG 16 g / l1 分 IgG 18.5 g / l2 分 自身抗体 ANA, SMA or LKM 1 : 40 1 分 1 : 80, or SLA/LP positive2 分 慢性肝炎组织学表现 符合AIH 1 分 典型AIH表现 2 分 排除病毒性肝炎 2 分 5 =

5、AIH可能; 6 = 确诊 AIH,自身免疫性肝炎诊断新标准,8 7 6 5 4 3 2 1 0,AIHPBCNASHHBVHCV,Hennes EM et al., Hepatology 2008; 48; 169-76,AIH自身抗体,ANA: 抗核抗体 50-60% SMA: 平滑肌抗体 50-60% LKM: 肝肾微粒体抗体 5% SLA/LP: 可溶性肝抗原/ 肝-胰腺 20-30% 其他 (ANCA, LC1, SS-A, gp210, Sp100.,免疫荧光: ANA,免疫荧光: LKM,F-肌动蛋白 ELISA的可能诊断价值,Frenzel et al. Am J Gastro

6、enterol 2006,疾病-特异性自身抗体,抗dsDNA抗体 20-30% (SLE也可见) F-Actin 可为假阳性 SLA/LP 20-30,慢性肝炎的自身抗体,Lohse et al.; Z. Gastroenterol. 1995; 33: 1004,SLA/LP: 在2500例患者中的特异性研究 (1500 例肝脏疾病患者,38 / 2500 阳性样本(ELISA+Western blot) 32例来自自身免疫性肝炎患者 5例来自PBC 继发自身免疫性肝炎患者 (重叠综合症) 1例来自合并 HCV 感染的自身免疫性肝炎患者 12 个样本ELISA 阳性而WB 阴性 无假阳性 E

7、LISA +WB确认后，对AIH和重叠综合症的诊断特异性（接近） 100,自身免疫性肝炎,TGFb 出现于活动期AIH患者的肝内,Bayer et al. J. Hepatol. 1998; 28: 803,AIH的治疗: 标准疗法,AIH 通常对免疫抑制治疗反应良好 可选用激素诱导缓解 可选用硫唑嘌呤维持缓解,诱导缓解 (我们的标准,1 mg / kg 泼尼松龙 / 天 每周逐渐减少10 mg 到25 - 10 mg / 天后缓慢减量 维持量10 mg / d 直到完全缓解 硫唑嘌呤 1 1.5 mg / kg,自身免疫性肝炎治疗:诱导疗法美国 方法,第一周：30 mg 泼尼松龙 / 天 第

8、二周：20 mg泼尼松龙 / 天 第三、四周：15 mg泼尼松龙 / 天 10 mg 泼尼松龙 / 天 直到缓解 联合 硫唑嘌呤 50 mg / 天,自身免疫性肝炎治疗:诱导疗法美国 方法2,第一周：60 mg 泼尼松龙 / 天 第二周：40 mg泼尼松龙 / 天 第三、四周：30mg泼尼松龙 / 天 20 mg 泼尼松龙 / 天 直到缓解,免疫抑制治疗反应 (6月后; n = 103,Kanzler et al.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348,诱导缓解布地奈德,欧洲大型多中心试验 固定剂量(3 x 3mg) 布地奈德 vs 剂量逐渐减少泼尼松龙 治

9、疗终点：缓解和无激素副作用,最后一次观察的疗效 (生化缓解的患者数) LOCF 末次观测值结转法,p = 0.00128,p = 0.00078,shifted asymptotic -test for comparing two rates (one sided,60.0,38.8,60.5,35.4,Manns MP et al., AASLD 2008, Presidential Plenary, Hepatol 2008; 48 (4, Suppl.: 376A - 377A,免疫球蛋白 G变化 (ITT; n=173,47.1,46.1,Means SD,Manns MP et al

10、., AASLD 2008, Presidential Plenary, Hepatol 2008; 48 (4, Suppl.: 376A - 377A,诱导缓解布地奈德,布地奈德在AIH中有效 激素副作用较少 诱导缓解稍慢 长期疗效未知 禁忌症：肝硬化,无应答或应答不完全,检查诊断 检查依从性 100 mg 泼尼松龙/ 天 i.v. 转诊至专科中心,维持缓解,硫唑嘌呤 1 1.5 mg / kg + / - 5 mg (- 10 mg) / 天 泼尼松龙 目标: 转氨酶和IgG 正常 (组织学肝炎活动指数=0 - 3) 至少维持3 - 4 年,维持缓解:Kings College国王学院方

11、法: 2 mg / kg 硫唑嘌呤,Johnson et al.; N. Engl. J. Med. 1995; 333: 958,维持缓解过程中复发 (平均随访期=95 月) (n = 103,因此，需常规检测AST、ALT 和 IgG (3 个月) 为预防复发，应早期治疗transient increase of steroids,维持疗法:硫唑嘌呤不耐受,可试用麦考酚酸酯MMF (2 / 3 患者有效) 考虑单用激素治疗 (如果骨密度良好，泼尼松龙剂量5 - 10 mg / d) 其他免疫抑制剂,Hennes EM et al. Am. J. Gastro 2008,患病率 1 : 10

12、 000 女性 : 男性 9 : 1 年龄 40 - 60 岁 症状隐匿 疲乏 大约占肝炎的20% (自身免疫性肝病第二位) (重叠综合征 PBC / AIH,原发性胆汁性肝硬化 (PBC,肝细胞,胆管,慢性、非化脓性胆管炎,原发性胆汁性肝硬化 (PBC,原发性胆汁性肝硬化:诊断,临床表现: 无症状或疲乏; 10%出现干燥综合征 疾病进展: 皮肤瘙痒, 黄疸 实验室表现: 碱性磷酸酶升高, 球蛋白, IgM 抗线粒体抗体 (AMA) AMA-M2 (丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位) ANA 亚型 核点型 (sp100) or 核周型 (gp210) 组织学: 非化脓性胆管炎,核点型,HEp-2-

13、细胞,核周型,肝组织,ANA,AMA,HEp-2-细胞,大鼠肾脏,靶抗原 sp100,靶抗原 gp210,肝组织,原发性胆汁性肝硬化:诊断,熊去氧胆酸 (UDCA) 12-15 mg / kg / d 早期阶段疗效较好 延缓病情进展 免疫抑制治疗：病情较重者和UDCA无效者 治疗方案与AIH相似 (剂量较低) 预防骨质疏松 (特别是伴有黄疸者,原发性胆汁性肝硬化:治疗,皮肤瘙痒 润肤乳 1 - 2 次 / 天 利福平 干燥综合征 保持室内空气湿润 滴眼液 疲乏 保持作息规律,原发性胆汁性肝硬化:治疗 2,Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:3

14、00,0.98,0.96,0.91,0.86,0.79,0.77,0.91,0.85,0.93,健康对照生存率 (年龄、性别和观察时间匹配,UDCA治疗患者生存率 (未进行肝移植,未使用UDCA患者预期生存率 (Mayo-Score,时间 年,UDCA对早期PBC生存率的改善 ( 1-2期,存活率 ,n = 162,0.78,0.91,0.83,0.77,0.48,0.68,0.76,0.57,0.82,健康对照生存率 (年龄、性别和观察时间匹配,UDCA治疗患者生存率,未使用UDCA患者预期生存率 (Mayo-Score,时间 年,生存率 ,n = 115,Corpechot et al.,

15、 Gastroenterology 2005;128:300,UDCA对进展期PBC生存率的改善 ( 3-4期,PBC的治疗,UDCA “良好的生化学应答”标准 “巴塞罗那”标准:治疗1年时AKP较治疗前水平下降超过40%或恢复正常 “巴黎”标准:治疗1年后血清胆红素水平1 mg/dl(17mol/L)，AKP3倍ULN且AST2倍ULN,Survival without transplantation, according to the 1-year biochemical response to UDCA,Barcelona criteria,Hepatology 48 (2008), p

16、p. 871877,重叠综合征: PBC - AIH 存在基因易感性,PBC,AIH,OVERLAP HLA-B8, DR3 or DR4,重叠综合征 AIH / PBC,相关患病率 (占所有PBC患者的10 - 20% ) 从单纯PBC逐渐进展而来 治疗方案的制定依据其炎症（AIH）成分: 强的松龙 + 硫唑嘌呤 + UDCA,原发性硬化性胆管炎,患病率 1 : 10.000 - 20.000 存在地区差异 女性 : 男性 1 : 2 年龄 30 - 50 岁 50% 合并有炎症性肠病 儿童患者多具有AIH的特点 自身免疫性硬化性胆管炎,原发性硬化性胆管炎 :诊断,胆管损害 (MRCP/ER

17、CP): 肝内和/或肝外胆管狭窄 排除其他原因引起的继发性硬化性胆管炎 手术后 感染 组织学: 硬化性胆管炎 早期组织学表现假阴性 (病灶性,PSC 诊断,组织学,ERC,MRC,Can J Gastroenterol 2008;22(8):689-698,PSC,ERCP,Multifocal strictures with intervening saccular dilation (“beads-on-a-string”appearance) of both intrahepatic and extrahepatic bile ducts,PSC: 治疗指南,PSC治疗使用高剂量的UDC

18、A(B). (DGVS 德国消化学会) 临床资料有限无法推荐UDCA常用剂量. (EASL 欧洲肝脏研究学会) 对于成人PSC患者，不推荐使用UDCA治疗 (1A). (AASLD 美国肝病研究学会,Z Gastroenterol 2008;46:1094; J Hepatol 2009;51:237; Hepatology 2010;51:660,原发性硬化性胆管炎:治疗,UDCA (熊去氧胆酸) 12 - 15 mg / kg / d 实验室指标改善 对预后的改善尚不明确; 早期应用效果好? 减少癌变风险 (?) 免疫抑制治疗 强的松龙+ 硫唑嘌呤 ? 扩张主要的狭窄,UDCA改善PSC肝

19、功能,105例患者进行双盲安慰剂对照试验，应用UDCA13-15mg/kg 2年。 结果：血清肝功能改善，但症状和肝脏组织学分期未见改善,N Engl J Med 1997;336:691-5,PSC推荐治疗意见,资料显示UDCA（15-20mg/kg/d）可以改善血清肝功能和预后生化指标（I/B1），但是对生存率受益并未证明()。 基于目前有限的数据并没有作出特殊推荐UDCA作为PSC一般治疗药物的许可,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267,Stiehl et al. J Hepatol 2002;36:151,Baluyut et al