抗心衰新药研究进展

1、抗心衰新药研究进展,心衰药物治疗目的,改善症状 减少住院 提高生活质量 改善预后，提高生存,急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰,改善血液动力学 减轻和缓解症状,防止、延缓、逆转 心肌重构,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis (William Withering, 1785,Discovery of diuretics vasodilators,1987 ACE inhibitors,1998 Beta-blockers,1999 Aldosterone antagonists,2003 Angiotensin receptor (AT-1) antag

2、onists,Approaches with Prognostic impact,Approaches with symptomatic impact only,急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰,利尿剂 硝酸酯类 硝普钠 洋地黄 多巴酚丁胺 米力农,ACE抑制剂 受体阻滞剂,抗心力衰竭新药,重组人脑利钠肽 （rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 脑活素（国产） 内皮素受体阻滞剂 Tezosentan 血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan） 钙增敏剂 左西孟旦（Levosimendan） 肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren) 他汀类药物,一、重组人脑利钠肽(rhB

3、NP）奈西立肽（nesiritide,DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种 32个氨基酸、分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制,重组人脑利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide,机制 心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比 BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张 抑制RAS 抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿,基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市,2001年9月美国FDA批准20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭的新药 “Natrec

4、or”（rhBNP ）上市 2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上市,国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况,美国 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 欧洲 2005年2月 欧洲心脏病学会（ESC）纳入 急性心衰诊断治疗指南,基因重组脑利钠肽临床试验,2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和硝酸酯 20

5、04年 FUSION I试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次 X 12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率。 2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面存在争论 2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门诊心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周），主要终点：30天，180天死亡率、因心血管或肾脏原因住院,硝酸甘油组 (n=52,我国新活素2期临床试验 血液动力

6、学改善PCWP下降,新活素组 (n=54, 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05,肺毛细血管楔压(PCWP)变化值,ITT人群分析,疗效分析呼吸困难评估,受试者评价,研究者评价,PP人群分析,疗效分析全身症状改善评估,受试者评价,研究者评价,PP人群分析,不良事件的发生率均衡分布,P0.969,试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异,低血压：1.9,重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量,国外： 2 g/kg IV 0.01 g/kg/min 静滴 4-6小时 国产新活素： 1.5 g/kg IV 0.0075 g/kg/min 静滴 24小时,重组人脑利

7、钠肽(rhBNP）总结,作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗 改善血液动力学、呼吸困难和全身症状 安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发生低血压 无证据降低死亡率,二、内皮素受体阻滞剂 Tezosentan,非选择性内皮素-1受体拮抗剂 短作用静脉制剂 VERITAS试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) (多国150个中心1260例急性心衰） (2003年)： 与安慰剂比较，Tezosentan并不改善急性心衰症状和预后（心衰恶化和死亡率），提前

8、终止试验,三、托伐普坦（Tolvaptan,口服非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂 分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94 剂型：片剂 规格：15mg/片,托伐普坦的研发现状,托伐普坦由日本大塚制药株式会社开发 ,目前在国内外均没有上市。 托伐普坦在美国已经完成低钠血症和心衰治疗的3期临床试验，并于07年10月提交了FDA ，预计08年8月获得审评结果。 在日本托伐普坦正在开发心源性水肿和肝性水肿适应症，目前已经开展到3期临床试验。 托伐普坦在中国已完成1期临床试验 ， 正在进行2期临床试验,选择性的拮抗V2受体 活性是AVP的1.8 倍 不具有内源性激动作用,显示强力的水利

9、尿作用 多次给药也显示稳定的水利尿作用 尿中电解质排泄少或不增加 不激活肾素血管紧张素醛固酮系统或交感神经系统,显示同正常狗同样的水利尿作用,体外受体结合试验,正常動物的经口给药,心衰模型狗的経口给药,作用机制,吸收、分布、代谢、排泄（ADME,吸收、分布： tmax：14小时， 血浆蛋白结合率 98.0%（主要为白蛋白、a1-酸性糖蛋白） 代谢、排泄： 主要通过CYP3A4代谢 血浆中检出的代谢产物的药理活性很小 托伐普坦的平均半衰期为320小时，主要代谢产物DM-4103的半衰期约180小时 尿中原型药物的排泄不到1% 40代谢产物从尿中排泄,在国外进行的主要临床试验研究,97-252(心

10、源性水肿) ACTIV(重症心衰) VICTOR (阳性对照) VITAL(长期给药,EVEREST(Mortalitytrial) 3600例,SALT-1 SALT-2,心衰,低钠血症,Phase III,Phase II,Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan,托伐普坦ACTIV-CHF试验,Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰剂 (n=78) (n=84) ( n=77) (n=80) 第1天体重 1.80 2.10 2.05 0.6

11、0 下降（kg) (0.002) (0.002) (0.009) 出院时体重 3.30 2.80 3.20 1.90 下降（kg) (0.006) (0.002) (0.006) 尿量（1天） 4056.2 4175.2 4127.3 2296.5 (ml) (0.02) (0.001) (0.001) ( ) 与安慰剂比较P值,多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，N=319例心衰加重住院患者， 在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦，分为4组（不同剂量组和安慰剂组） 结果：体重下降，尿量增加，低钠血症患者血钠恢复正常。 住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异,托伐普坦ACTIV-CHF

12、试验,体重下降（Kg,尿量（L,:、#、52:1134,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE抑制剂,ACE,ARB,信号级联反应,基因表达,心脏病 血管疾病 肾病,AT1,AT2,肾素,缓激肽,失活片段,可变途径,血管紧张素II 众所周知的致病作用,肾素抑制剂,肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren,口服肾素抑制剂，抑制肾素活性，降低平均动脉压，血浆肾素浓度升高，血浆肾素活性测定降低 不影响缓激肽代谢 药代动力学： 达峰时间：3-5h 半衰期：25h 排泄：粪便89，尿10 与阿替洛尔、甲氰咪胍、洛伐他汀、华法令无药物相互作用 不良反应：腹泻、头痛、鼻炎、咽炎 07年3月美国F

13、DA已批准阿利吉仑在美国上市，07年8月获欧洲批准，但目前还没有治疗心衰的适应症,肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验,ALOFT (The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment) 07年9月欧洲ESC会上公布 评价治疗高血压合并 HF患者的疗效和安全性 n=280 心衰标准治疗基础上口服阿利吉仑150mg/d或安慰剂（12周） 结果：血浆BNP水平下降 阿利吉仑组下降 61pg/ml 安慰剂组 下降 12pg/ml 阿利吉仑血浆BNP水平下降是安慰剂组的5倍 （P=0.016,肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验,pg/ml,P=0.0

14、16,六、他汀类药物,他汀类药物在心衰患者中的治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究 前瞻性心衰研究的荟萃分析认为他汀类药物显著改善心衰患者的死亡危险 荟萃分析：CIBIS II, ELITE II, PRAISE, SCD-HeFT, Val-HeFT （n= 88813例） 结果：他汀类降低心衰患者死亡危险28（缺血性和非缺血性心衰获 益相似） 不足之处： （1）回顾性分析，患者基线特征不同 （2）治疗非随机化，基础治疗不同 （3）随诊时间不一 （4）他汀类种类和剂量不同 需要大规模前瞻性、随机、安慰剂对照的他汀类治疗心衰的预后研究,他汀类药物心衰预后研究,CORONA (The Control

15、led Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure) 结果已在07年11月美国AHA会上公布 GISSI-HF (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza nelllutarto Miocardico-Heart Failure)的结果将在2008年公布,CORONA试验,第1个多国，长期他汀类治疗心衰的预后研究 缺血性心脏病伴症状性收缩期心衰患者在标准治疗基础上加用瑞舒伐他汀，能否改善心血管发病率和死亡率 老年患者5011例，瑞舒伐他汀10mg/d vs 安慰剂，随访时间（中位数

16、 31.8月） 主要终点：心血管死亡，MI，卒中 主要终点结果： 瑞舒伐他汀组 11.4% 安慰剂组 12.3% (P=0.12,CORONA试验,P=0.12,CV死亡,MI,卒中,GISSI-HF 试验,多中心、随机、安慰剂对照研究, 评价他汀类治疗心衰的预后疗效 多烯酸乙酯 vs 安慰剂 (n=7057) 瑞舒伐他汀 vs 安慰剂 (n=4642) 主要终点：全因死亡，全因死亡或心血管病住院 试验还在进行中,他汀类药物治疗心衰的争论,有利于心衰： 改善内皮功能 降低炎症因子水平和有害细胞因子水平 稳定冠状动脉斑块 不利于心衰： 他汀类降低辅酶Q10和含硒蛋白质水平，对心肌细胞结构和功能不利 他汀类降低脂蛋白水平，使脂蛋白和内毒素结合的能力降低，引起过度的炎症反应 流行病学：心衰