遗传病基础知识及常见遗传病的咨询原则(张迅)

1、遗传病的基础知识及常见遗传病的咨询原则与技巧,遗传病的基础知识,遗传，是指亲代的形状（包括疾病）经由基因通过生殖细胞向子代的传递，使子代获得亲代的特征,遗传病，是其发生需要由一定的遗传基础，并通过这种遗传基础按照一定的方式传给后代发育形成的疾病。因此，遗传病的传递并非是现成的疾病，而是遗传病的发病基础。 遗传病，就是从父母亲那里接受到已发生突变的遗传物质(基因)而引起 相应的疾病或缺陷。这种遗传因素(致病基因)，按一定的方式传给子代，子代就 可能发生遗传病,遗传病的发生,亲代传递：指亲代遗传病患者或致病基因的携带者 基因突变或染色体畸变：生殖细胞或孕卵发生基因突变或染色体畸变,遗传病的特点,遗

2、传病的先天性：是指遗传病是“与生俱来”的疾病。 “先天”“后天”的界线：遗传学上只把存在于精子、卵子和受精卵中的因素看作“先天性”因素。而整个胚胎期间的各种宫内因素和胎儿出生后的各种环境因素，都是“后天性”因素，由这些因素引起的疾病，都是“后天性疾病”。例如，在妊娠期间，孕妇受到某些病毒感染、接受X光线照射或服用某些能引起胎儿畸形作用的药物，都有导致胎儿异常的危险，习惯上把这类胎儿异常全都划入“先天性异常”之列。但根据遗传学标准，这些疾病不属于遗传性疾病，甚至不能算是严格意义上的“先天性疾病”。只有把由精子、卵子或受精卵的缺陷所引起的疾病称之为“先天性疾病”，这个意义上的“先天性”，是大多数遗

3、传病的一大特征,遗传病的发生时间：是指遗传病是由精子、卵子或受精卵的遗传物质发生改变所引起的疾病。因此，遗传病一定是先天性疾病。 遗传病的发病时间：可以在宫内就发病，也可以在出生后一段时间发病 遗传病的发现时间：可以在宫内发现，也能在出生后发现，也可能在成人后发现，也可能终身不能发现,遗传病的家族性：是指某种病在患者家族中的发病率比群体中的平均发病率高，具有家族聚集性。 遗传病多数有家族性，但有家族性的疾病不一定就是遗传病。例如，结核和肝炎有可能累及数名家族成员，但这是传染而不是遗传，发病者是受到同种有害环境因素的伤害所致,遗传病的罕见性：绝大多数直接由遗传决定的典型的遗传病，都是罕见甚至极罕

4、见的疾病，故“罕见性”是典型遗传病的又特征。即使在遗传病中属于发病率最高之列的“先天愚型”，在新生儿中的发病率也仅六百分之一左右。至于由遗传基因缺陷引起的先天性代谢缺陷病，发病率常低到数十万分之一。但是，这里说的“罕见性”，是就某种单独的遗传病而言，若就所有遗传病的总体而言，就决非“罕见”了。已知的人类遗传病多达3550种，所以遗传病的总发病率相当可观。这就是当前世界医学界对遗传性疾病予以特殊关注的原因之一,遗传性病的终生性：指它至今还无法根治，基本上“一病定终身”。因为遗传病的根本病因在于遗传物质的缺陷，而至今尚无纠正有缺陷的致病基因或染色体的有效办法。但随着“遗传工程”技术的发展，根治遗传

5、病不再是可望而不可及的幻想，不久将来它将变为现实,遗传病的传播方式：一般而言，遗传病与传染性疾病、营养性疾病不同，它不延伸至无亲缘关系的个体。就是说，如果某些疾病是由于环境因素致病，在群体中应该按照“水平方式”出现，如果是遗传病，一般按照“垂直方式”出现,遗传病的数量分布：患者在亲祖代和子孙中以一定数量比例出现，即患者于正常成员间有一定的数量关系，通过特定的数量关系，可以了解疾病的遗传特点和发病规律，并预期再发风险,什么是基因,基因是细胞内遗传物质的结构和功能单位，它以脱氧核糖核酸（DNA）化学形式存在于染色体上。在人类，基因通过生殖细胞从亲代向子代传递。 基因是具有特定“遗传学效应”，从而的

6、DNA片段，它决定细胞内RNA和蛋白质（包括酶分子）等的合成，从而决定生物遗传性状,基因突变,一切细胞内的基因都能保持其相对的稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变,基因突变的诱发因素,物理因素： 紫外线：在紫外线的照射下，细胞内DNA的结构发生损伤，使DNA的局部结构变形。 电离辐射、电磁辐射：均可以引起基因突变。 化学因素：可以造成基因突变。 生物因素： 病毒麻疹、风疹、流感、疱疹病毒等是诱发基因突变的明显因素。 真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变，例如生活中的花生、玉米等上黄曲霉素具有致基因突变的作用,什么是

7、染色体,染色体是遗传物质（基因）的载体，它由DNA和蛋白质等组成，具有储存和传递，从遗传信息的作用。 真核细胞的基因大部分存在于细胞核内的染色体上，通过细胞的分裂，基因随着染色体的传递而传递，从母细胞传给子细胞，从亲代传给子代。各种不同生物的染色体数目、形态、大小各具特征。而在同一物种中，染色体的形态、数目是恒定的,人类染色体的数目,染色体畸变,染色体畸变是体细胞或生殖细胞内的染色体发生异常改变。染色体畸变的类型包括数量异常和结构异常。 染色体畸变发生的原因包括：化学因素、物理因素、生物因素和母亲年龄,化学因素：药物、农药、工业毒物和食品添加剂 物理因素：电离辐射 生物因素：类毒素、病毒（风疹

8、、乙肝、麻疹和巨细胞病毒） 母亲年龄：年龄越大，生殖细胞越老化；一般认为，生殖细胞在母体内停留时间越长，受到各种因素的影响的机会就越多，在以后的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常,小剂量或小能量的诱发因素长期持续的影响可以造成基因突变 大剂量或大能量的诱发因素短期影响可以造成染色体畸变,人类遗传病的分类,常染色体显性遗传,基因病,单基因病,多基因病,常染色体,性染色体,常染色体隐性遗传,Y染色体,X连锁隐性遗传,X连锁显性遗传,X染色体,染色体病,常染色体病,性染色体病,数目异常,结构异常,X染色体病,Y染色体病,数目异常,结构异常,数目异常,结构异常,常见遗传病的咨询原

9、则与技巧,家族遗传病史、医疗史、生育史（流产史、死胎史、早产史）、婚姻史（婚龄、配偶健康状况）、环境因素和特殊化学物接触及特殊反应情况、年龄、居住地区、民族。收集先证者的家系发病情况，绘制出家系谱,采集信息,遗传咨询人员根据确切的家系分析及医学资料、各种检查化验结果，诊断咨询对象是哪种遗传病或与哪种遗传病有关，单基因遗传病还须确定是何种遗传方式,遗传病诊断及遗传方式的确定,家系分析,家系分析的步骤,家系调查,绘制系谱,家系分析,系谱是当遇到初诊者先证者后，通过问诊或随访，弄清其直系或旁系亲属中的发病情况，并按一定方式绘成的一个图解,系谱,系谱调查,调查家系时要广泛全面而且要求尽量准确，不仅患病

10、个体，而且家系中的所有正常个体也应该调查并绘在图上，对于已死亡的个体，应着重弄清是否患有此病，并在系谱中注明。应尽可能的了解更多的世代数和个体,系谱绘制:常用国际通用符号,家系分析,家系分析 常用方法是逐一排除法,家系分析,主题明确 一个系谱一般只表示一个主题（即一种疾病或性状异常的情况,应当注意的问题,遗传异质性 表型模拟,单基因遗传 人类的一些遗传性状，包括一些少见的遗传病，其遗传信息主要与一对基因有关，这样的病叫单基因遗传病,再发风险的估计-单基因遗传病,常染色体显性遗传,指致病基因位于常染色体上，而且这种基因是显性的。通常只要在成对染色体上的一个位点中有一个这种基因就会发病，即在杂合子

11、中表达的性状或疾病。这种遗传方式叫常染色体显性遗传,患者的双亲之一必定是患者，且往往是杂合子 在一个世代中正常人和患者各占一定比例（理论上各占1/2） 男女患病机会均等，与性别无关。根据这一点，可以判定致病基因位于常染色体上 连续几代都有患者（既所谓代代相传,特 点,常见常染色体显性遗传病,并 指,多 指,软骨发育不全,成骨不全,地中海贫血,常染色体显性遗传病子代发病风险为50%，严重的常染色体显性遗传病不宜生育。 如果男女双方表型正常，但曾生育过常染色体显性遗传病患儿，则可能是新的基因突变所致，可以生育,常染色体显性遗传病生育指导原则,常染色体隐性遗传,是指致病基因位于常染色体上，其性质是隐

12、性的。只有当位于同源染色体上的一对等位基因都是致病基因，即隐性纯合子（aa）时才出现症状。当一个个体只带有一个（a）基因时，本人不发病，但能将致病基因（a）传给后代，这样的个体称为致病基因携带者。由这种隐性基因所决定的遗传方式叫做常染色体隐性遗传,患者双亲表型正常，但均为致病基因携带者（Aa） 男女患病机会均等，根据这一点，可以判定致病基因位于常染色体上 患者约占同胞的1/4。但其他未患病成员中，有2/3可能是携带者，1/3是正常的 在系普中看不到连续遗传（不是代代相传），常为散发的，有的系普只见到先证者 近亲婚配后代中发病率显著增高,特 点,常见常染色体隐性遗传病,白化病,苯丙酮尿症,近亲结

13、婚 是指在几代以内（一般是3代），有共同祖先的个体之间的婚配，即有共同的祖（外祖）父母者之间的婚配 亲缘系数 是指有亲缘关系的两个人具有相同基因的概率,近亲结婚与亲缘系数,近亲通婚表型,亲属之间的亲缘系数,双方虽非近亲，但患有相同的常染色体隐性遗传疾病，可以结婚但不宜生育。 如果男女双方所患常染色体隐性遗传疾病不是同一种疾病，则可以婚育。 如一方患有常染色体隐性遗传疾病，对方不是相同疾病的携带者，子代一般不会发病，则可以婚育。 虽然男女双方表型正常，但双方的近亲中有同样常染色体隐性遗传疾病患者，他们有可能是同一种遗传病的携带者，故可以结婚但不宜生育。 如果男女双方近亲中患有不同的常染色体隐性遗

14、传疾病，男女双方均正常，可以婚育,常染色体隐性遗传病生育指导原则,X-连锁显性遗传,由于致病基因是显性的，而且位于X染色体上，所以致病基因就只能随X染色体传递。这种遗传方式叫X-连锁显性遗传（X-linked dominant disease, XD）。因此，不论男女，只要有一个这种基因就会发病。但女性有两条X染色体，故女性得到这种基因的机会比男性多一倍，所以在临床上，女性患者比男性患者为多,连续几代遗传。患者正常后代所生的子女中不会再出现患者； 患者双亲之一必定是患者 男性患者的后代中，女儿都是患者（交叉遗传），儿子全部正常 女性患者的后代中，男女患病机会均等，儿子和女儿各有1/2是患者，另

15、1/2正常 在人群中，女性患者比男性患者约多一倍，但女性患者病情较轻，而男性患者病情较重,特 点,X-连锁显性遗传病生育指导原则,如果女方是患者则子代再发风险为50%，不宜生育。 如果男方是患者，则女性后代全部为患者，男性后代全部正常，因此只能生育男性后代,X-连锁隐性遗传,由于致病基因是隐性的，而且位于X染色体上，所以致病基因就只能随X染色体传递。这种遗传方式叫X-连锁隐性遗传(X-linked recessive disease , XR)。在男性，只要在X染色体上存在一个致病基因，就会出现症状。女性有两条X染色体，必须有两个隐性致病基因同时存在于同一对同源染色体上，才能出现症状。如果只有

16、一个致病基因，而另一条同源染色体上的等位基因是正常的，则为表型正常的携带者,在群体中男性患者多于女性患者。在多数系普中常常只有男性患者； 男性患者的致病基因来自携带者的母亲。女性患者的父亲一定是患者，母亲必然是携带者。从这里可见“父传女，母传子”的交叉遗传现象。 由于交叉遗传，患者的同胞弟兄、舅父、姨表兄弟、外甥等可能出现患者。舅舅传外甥。 母亲是携带者则其子女中儿子患者占1/2，正常1/2；女儿携带者占1/2，正常1/2。母亲是患者，则其子女中，儿子全部是患者；女儿全部是携带者。父亲是患者，其儿子全部正常；女儿全部为携带者,特 点,常见X连锁隐性遗传病,血友病,进行性肌营养不良,男性患者只能

17、生育男性后代，女性患者不能生育或只能生育女性后代。 女性为致病基因携带者，则只能生育女性后代,X-连锁隐性遗传病生育指导原则,某些遗传性状或遗传性疾病的出现，往往是由两对以上基因控制的，而且每对基因彼此没有显性和隐性之分，它们的作用尽管是微弱的，但有累加作用。即是说，当某一些基因尚未累积到一定数量之前，一般不会表现特有的性状（或症状）。一旦这种基因累计到一定数量时就会发病。这种遗传方式叫多基因遗传或多因子遗传,再发风险的估计-多基因遗传病,遗传与环境 在多基因遗传形状或疾病中既有遗传的因素，又有环境因素的影响。 多基因遗传病的再发风险率 多基因遗传病的遗传规律远比单基因遗传病复杂，而且其发病又

18、受到环境因素的影响，使预测风险率与遗传咨询更为困难,多基因遗传病亲属患病率与下列因素有关,群体患病率：常见病的亲属患病率较高，少见病较低。 亲属等级：亲属关系越密切，患病率越高。一级亲（父母、子女、同胞）高于二级亲（祖父母、外祖父母、伯叔舅姨姑等）；二级亲又高于三级亲（堂表兄弟姐妹）。 已有患病人数：一个家庭中的患者人数越多，今后出生子女发病机会也越多。 遗传度：遗传度越高，亲属患病率也越高,常见多基因遗传病,唇腭裂,马蹄内翻足,男女双方或一方为患者，其一、二级亲属中无患者，再发风险低于5%，可以生育。一、二级亲属中有相同疾病患者，则再发风险高于10%，不宜生育 如果男女双方表型正常，但双方近

19、亲中有相同的多基因遗传病患者，则双方可能是同一疾病的致病基因携带者，不宜生育 如果双方近亲中所患疾病非同一疾病，则可以婚育 如果男女双方中的一方患有严重的多基因遗传病如精神分裂症，但疾病已经控制，且三级亲属中没有患者，预测其子代的发病率低，可以生育 如果一级亲属中已有几人发病，则子代再发风险高，不宜生育,多基因遗传病生育指导原则,染色体病的定义,由于染色体异常而引起的疾病，称为染色体疾病或染色体异常综合征。若仅有染色体异常，而无恒定的临床特征者，则不能叫综合征。如21-三体综合征；某一号染色体臂内倒位则不能称为综合征。主要分为常染色体病、性染色体病、携带者三大类。染色体病的发生率流产胚胎占50

20、%、死产婴占8、新生儿死亡者占6、新生活婴占5-10、一般人群占5,染色体数目异常,减数分裂的意义 1、染色体复制一次，细胞连续分裂两次，造成配子的染色体数目减半； 2、同源染色体的分离和非同源染色体之间的自由组合，造成后代的极其多样性； 3、通过同源染色体间的配对与交换，将造成染色体新的重组,示在减数分裂中同源染色体间的分离与非同源染色体间的自由组合所造成的后代遗传的多样性,如果在减数分裂时，每一染色体复制后不能平均分离（称染色体不分离）至二个子细胞时，则形成的精子或卵子中有的染色体数目将增加，有的则相应减少，结果受精后所形成的子代的染色体数目也有增加或减少，而引起染色体数目异常性疾病，例如

21、先天愚型（21三体综合征,如果染色体不分离发生在受精卵的卵裂早期，就将产生具有2-3个细胞系的嵌合体。如：46，XY/47，XY，+21嵌合型先天愚型核型。 染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。如：XY/X0或XX/X0两种嵌合体的病例，即可用染色体丢失来解释,染色体结构异常,染色体结构异常又称结构畸变，其发生的基础是首先发生了染色体的断裂。断裂后的断片如果发生了丢失、倒位重接或易位到其他染色体上时，就将形成各种结构异常的染色体重排染色体。由两条或两条以上染色体重排形成的染色体称衍生染色体,缺失（delrtion, del）染色体发生断裂后，无着丝粒断片丢失。包括末端缺失及中间缺失,倒位（in

22、version, inv） 某一染色体臂内发生两次断裂形成的中间片段旋转1800后重接，即形成臂内倒位；如果一条染色体的长短臂同时发生断裂后，涉及长、短臂的断片旋转1800后重接，称臂间倒位,等臂染色体（isochromosome, i） 在细胞分裂中期，如果连接两姐妹染色单体的着丝粒，不是正常纵裂。而发生横裂时，即将形成短臂等臂染色体和长臂等臂染色体,易位（translocation, t） 当一个染色体的断片和另一个染色体相接时，称为易位。若两个染色体的断片互换位置，则称相互易位。如果相互易位涉及两条近端着丝粒染色体（如13-15、21-22号染色体），且断裂点均在着丝粒附近时同称罗伯逊易

23、位,常见染色体异常综合征的特点,常染色体综合征,常染色体病由于1-22号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病，已记载常染色体综合征108个(表1) 。 常染色体病的临床表现先天性非进行性的智力异常，生长发育迟缓，常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形。 包括：单体综合征某号染色体仅含1条（21号单体、22号单体） 三体综合征某号染色体有3条（7号、8号、9号、13号、14号、18号、19号、20号、21号、22号三体） 部分单体综合征某一条染色体某一区带有缺失（涉及到每条染色体） 部分三体综合征某一条染色体的某一区带有3份（涉及到每条染色体,21-三体综合征,4p-三体综合征,13-三体综合

24、征,13-三体综合征,21-单体综合征,杜纳氏综合征,XXX综合征,克氏综合征,携带者,携带者(carrier)带有染色体结构异常但表型正常的个体。可分为易位和倒位两大类，至今已记载16000余种，我国已记载1200余种，几乎涉及到每号染色体的每个区带。 临床特征婚后引起流产、死产、新生儿死亡、生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾患；有的类型分娩畸形儿和智力低下儿的可能性高达100%。根据广泛的群体调查，在欧美的发生率为0.25%，即200对夫妇中就有一对夫妻的一方为携带者；而根据夏家辉等在长沙的调查，携带者在我国的发生率为0.47%，即106对夫妻中就有一方为携带者,罗伯逊易位,罗伯逊易位,相

25、互易位,正常,异常,异常,携带,亲代的生殖细胞及孕卵染色体发生畸变,染色体异常再发危险率分析,染色体异常大部分是由于亲代的生殖细胞发生畸变引起，只有小部分是由于双亲之一是染色体平衡易位者，前一种情况，其同胞的再发危险率和一般人相同，后一种情况则再发危险率较高，所以，在推算染色体的再发危险率时，应根据其父母的核型分析来判断,除同源染色体的平衡易位携带者不宜生育外，其他情况如果符合法律法规的规定均可以婚育，但必须作产前诊断,染色体病的生育指导原则,A-G -染色体组的名称 1-22-染色体号序 XX，XY-性染色体组成 /-表示嵌合体 +或-在染色体号序前面表示染色体数目的增加或减少，在染色体臂或

26、结构的后面表示这个臂或结构的增长或缩短,染色体核型常用符号,示男性（左）和女性（右）的中期染色体及核型照片,P-染色体短臂 q-染色体长臂 r-环形染色体 t-易位 del-缺失 ins-插入 inv-倒位 i -等臂染色体,Mat -母源 Pat -父源 Ter -末端（pter=短臂末端，qter=长臂末端） ：-断裂 ：-断裂与连接 -从.到,正常男性核型 46，XY 正常女性核型 46，XX,染色体正常核型,46, XX，t(1;19)(p12;p13) 46,XX,t(1;19)(1qter1p12:19p1319pter; 19qter19p13:1p121pter) 46,XY,

27、t(1;20)(p13;q13)pat 46,XY,t(1;20)(1qter1p13:20q1320qter; 20pter20q13:1p131pter)pat 47,XX,+21,t(3;6)(p21;q21) 47,XX,+21,t(3;6)(3qter3p21:6q216qter;6pter6q21:3p213pter,染色体异常核型,染色体异常大部分是由于亲代的生殖细胞发生畸变引起，只有小部分是由于双亲之一是染色体平衡易位者，前一种情况，其同胞的再发危险率和一般人相同，后一种情况则再发危险率较高，所以，在推算染色体的再发危险率时，应根据其父母的核型分析来判断,染色体异常再发危险率的

28、推算,除同源染色体的平衡易位携带者不宜生育外，其他情况如果符合法律法规的规定均可以婚育，但必须作产前诊断,染色体病生育指导原则,各类遗传性疾病只要不能进行产前诊断、不能治疗，又属严重遗传性疾病则不宜生育； 如果能够进行产前诊断或可以治疗或不是严重遗传性疾病则可以生育。 关于性别鉴定：根据相关法律法规规定：X连锁隐性遗传病，在不能进行产前诊断的前提下，可以进行性别鉴定。但必须履行相关的法律手续。医疗保健机构必须必须具有产前诊断的资质，同时获得相关法律文书后，才能进行性别鉴定。目前最准确的性别鉴定方法是：细胞遗传学诊断,遗传性疾病的生育指导总原则,产前诊断的技术和方法,产前诊断，是指对胎儿进行先天

29、性缺陷和遗传性疾病的诊断，包括相应筛查,产前诊断的对象,羊水过多或者过少的； 胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的； 孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质的； 有遗传病家族史或者曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的； 年龄超过35周岁的,产前诊断项目,产前筛查技术服务,产前筛查，是通过简便、经济和较少创伤的检测方接一，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断,卫生部目前确定的筛查疾病,唐氏综合征（21-三体综合征） 神经管缺陷,21-三体的临床特征,21-三体的染色体核型,游离型：47，XX，+21 嵌合型：46，XX/47，XX，+21 易位型：47，XX

30、， t（14，21） ，+21,预产期年龄等于或大于35周岁所有孕妇 生育过染色体异常胎儿的孕妇； 夫妻双方之一为染色体异常的平衡易位携带者； 产前检查怀疑胎儿患染色体病的孕妇； 孕妇为X连锁遗传病基因携带者； 其他医生认为需要进行羊水染色体检查的情形,不进行产前筛查，直接进行相关产前诊断,筛查的人群,所有低危人群孕妇,孕早期产前筛查：孕9周孕136周 孕中期产前筛查：孕14周孕206周,筛查的时间,产前诊断技术的分类,在目前条件下，产前诊断技术基本上都是通过观察胎儿表型的形态特征、染色体检查和分析基因本身及其代谢产物（蛋白和酶）来进行诊断的 主要分为三种类型： 物理学诊断技术：即使用特殊仪器检查胚胎外表如X线造影、超声波扫描、胎儿镜直视等 细胞遗传学方法：即采取胎儿组织或细胞进行常规的染色体分析 生化及分子生物学方法：即去胎儿以及整个家系成员的组织细胞、体液等提取DNA，对DNA、酶、代谢产物和底物进行检测,介入性产前诊断技术,非介入性产前诊断技术,产前诊断技术,介入性产前诊断技术,羊水穿刺 绒毛采样 (CVS) 经皮脐带血采样 (PUBS,母血中胎儿细胞分选、母血清中胎儿DNA分析,产前诊断技术：胎儿镜 胎儿组织活检 胚胎镜 羊膜腔造影术,产前诊断方法的选择原