肺部真菌病诊断和治疗专家共识

1、曲霉菌,烟霉菌,黄曲霉,白色念珠菌,热带假丝酵母菌,肺孢子菌,皮肤病,甲沟炎,肺组织胞浆菌病,脑曲霉菌病,肺真菌病诊断和治疗专家共识,中华医学会呼吸病分会感染学组,中华结核和呼吸杂志2007,30(ll)821-833,真菌定义,单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、 染色体。 靠寄生或腐生生存； 有性或无性繁殖,真菌分类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌,组织胞浆菌 芽生菌 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 黑曲

2、霉 构槽曲霉 土曲霉,致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常者的原发性外源性感染。组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染。念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等,真菌分类,真 菌 病,易混淆的概念,肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔。 真菌性肺炎（或支气管炎）：指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病,易混淆的概念,侵袭性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组

3、织病理损害所导致的临床疾病。 播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症,侵袭性肺真菌感染（IPFI,IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染 引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等,中华医学杂志 2003；83（5,病例来源：北京协和医院感染科病房 真菌感染总例数149人，其中134例SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,各种念珠菌感染所占的比例,念珠菌感染为主 白念珠菌为主，呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加 隐球菌感染比例上升 同一个体内可能发生两

4、种或两种以上的真菌感染 产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势,真菌致病菌种的变迁特点,侵袭性肺真菌感染,诱因： 造血干细胞移植（HSCT） 实体器官移植的广泛开展 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用 各种导管的体内介入、留置等,诊 断,临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易 继发性感染常呈双重或复合菌感染，难以定主次 实验室检查手段有限 结果的评判困难，难以确定病原性,诊 断 困 难,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病,IPFI的诊断因素,

5、宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,宿主因素,外周血中性粒细胞减少： 中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d； 体温38或36，并伴有以下情况之一： 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）； 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的症状和体征； 持续应用类固醇激素3周以上； 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床特征,主要特征： 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线

6、和CT影像学特征： 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影， 数天后病灶周围可出现晕轮征， 约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征； 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征： 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。 次要特征： 肺部感染的症状和体征； (2)影像学出现新的肺部浸润影； (3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效,重要真菌感染部位与表现,John R. Wingard，IDSA， 2005,侵袭性肺曲霉感染： Air-Crescent Sign,肺孢子菌病,伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润,密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底,肺念珠菌病,IPFI的诊

7、断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,真菌学检查：培养涂片镜检 组织病理检查（PAS、银染） 抗体检测 抗原、菌体成分和代谢产物检测（-葡聚糖、甘露聚糖） PCR：用于 Candida, Aspergillus（实验阶段,实验室检查,赵蓓蕾，施毅，桑红，主编. 现代肺部真菌病学. 北京: 人民军医出版社, 2004,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据 气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养2次同样真菌 BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌。 BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。 血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,微生物学检查（1,符合以下条件之一，可考虑为微生物

8、学诊断依据 乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性,微生物学检查（2,土 曲 霉,黑曲霉菌,构巢曲霉菌,诊断IPFI的三个级别,诊断IPFI的三个级别,确 诊,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和下列1项组织病理学或微生物学依据,临 床 诊 断,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据,拟 诊,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌,诊断IPFI的三个级别,临床处理程序与策略,I

9、PFI的临床处理程序,原发性IPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 继发性IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1,IPFI的临床处理程序,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,一般预防,有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。 无发病时应注意保护环境。 一旦有IPF

10、I发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。 除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防,靶向预防,当艾滋病患者 外周血CD4200/l后3个月。 当外周血CD450/l时亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。 对异体或自体HSCT受者 推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月； 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。 对实体器官移植受者 术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d ，预防真菌感染，疗程视病情而定,拟诊治疗,即所谓经验性治疗, 应综合

11、考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy） 如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定,确诊治疗,即靶向治疗 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定,常见的IPFI,支气管-肺念珠菌病 侵袭性肺曲霉病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎,支气管-肺念珠菌病,非白念增多，在免疫低下者中尤明显。 非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。 各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。 疗程视治疗反应而定，要求肺

12、部病灶基本吸收方能停药。 重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑 ，两性霉素B+5-氟胞嘧啶,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,常见念珠菌体外敏感性评估,S=敏感 S-DD=剂量依赖敏感 I=中介 R=耐药,侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物,两性霉素B,咪康唑,伊曲康唑,氟康唑,特比奈芬,卡泊芬净,阿尼芬净,泊沙康唑,米卡芬净,抗真菌药作用机制,两性霉素B,抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌属等有效； 部分土曲霉天然耐药； 皮肤和毛发癣菌通常耐药。 作用强， 耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物,药代动力学特点,几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收

13、不规则，静脉给药较为理想。 药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨 在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2,61,两性霉素B-不良反应 肾脏 低钾血症 恶性高热、寒战头痛等 胃肠道 肝脏 血液系统 心血管系统 神经系统 过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生 注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激,62,两性霉素B用药须知 当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。 当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害,肝肾功能不全患者,肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用 肾功能不全时的剂量调整,

14、两性霉素B用药须知,5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h 避免与其他肾毒性药物合用 与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应, 用药前给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应 静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激,两性霉素B剂型改进,两性霉素B脂质体L-AmB 两性霉素B脂质复合物ABLC 两性霉素B胶体分散体ABCD 适应症： （1）IFI的经验及确诊治疗。 （2）无法耐受两性霉素的患者。 （3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者,三唑类药物,伊曲康唑,对接 合菌 有效,三唑类药物抗菌活性比较,三

15、唑类药物药代动力学比较,棘白菌素类,2001年FDA批准,2005年FDA批准,2006年FDA批准,棘白菌素类指南推荐,棘白菌素类抗菌谱,对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐 球菌无效，对接合菌无效,棘白菌素类药物不良反应,相对安全，不良反应较轻微 1、静脉炎 最常见不良反应（10%） 2、中枢神经系统 可见头晕、头痛（10%） 3、代谢/内分泌 可见低钾、低钙、低镁 4、呼吸系统 有罕见肺水肿、肺栓塞的报道 5、胃肠道 6、肝脏 7、皮疹等,棘白菌素类用药须知,脑脊液和尿液中没有药物 卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约35% 卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降26% 与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d,5-氟胞嘧啶,抗菌谱 对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。 阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用,5-氟胞嘧啶不良反应,骨髓抑制 白细胞或血小板减少 肝损害 AST