循证选择脑保护药物

1、循证选择脑保护药物,脑保护剂概述,脑保护剂的循证医学证据,如何循证选择脑保护剂,脑保护药物,半个多世纪以来，人们一直在追求寻找一,种具有保护神经的药物，期望能够保护受,伤的脑组织，减轻脑损害，但屡遭失败,目前仍然没有一种全球公认有效的脑保护,药物,脑保护剂,概念未达成共识,这类药物的目的是能够有效限制因缺血或,其他原因而引起的脑组织损害的程度和范,围,在动物试验上，脑保护剂用于减小梗死的,面积，并通过对脑组织的病理学检查、梗,死周边区多项理化检测以及测量梗死面积,得到证实。但临床缺乏循证医学证据,脑保护剂的种类,钙离子拮抗剂：尼莫地平,自由基清除剂：抗氧化剂（依达拉奉,激素：甲强龙,GABA,

2、激动剂：地西泮,谷氨酸拮抗剂,AMPA,拮抗剂、海人酸拮抗剂,竞争性,NMDA,拮抗剂,生长因子：成纤维生长因子,白细胞粘附抑制剂,一氧化氮抑制剂,阿片样物质拮抗剂：纳洛酮、纳美芬,脑保护剂的种类,磷脂胆碱前体：胞二磷胆碱,5,羟色胺激动剂,钠通道阻滞剂,钾通道开放剂,作用机制不明或多重作用药物：脑活素,脑复康,神经节苷脂循证医学证据,被认为对中枢神经和周转神经系统均有保,护作用的药物,广泛用于临床,通过检索符合标准的有,11,项临床研究,包括了,2257,例急性缺血性脑血管病人,其中只有,3,项是随机过程，总共进行了,15,180,天的随访观察,神经节苷脂循证医学证据,结果,追踪到终点时治疗

3、组与安慰剂组病死率无,显著差别,OR=0.91 95%CI,0,73-1,14,48,小时早期给药与延迟治疗之间无差别,残疾程度评判方面，有,2,项试验显示，采用,神经节苷脂治疗后,BARTHEL,指数评分改,善，有,2,项试验中,8,例病人因出现副作用停,用,7,例皮肤反应,1,例发生格林,巴利综合,征,神经节苷脂循证医学证据,综合结论,没有充分证据表明，神经节苷脂在治疗缺,血性脑卒中有益，使用应慎重,神经节苷脂循证医学证据,欧洲及美国卒中指南都认为还没有试验显,示神经保护剂对卒中预后有任何改善，因,此没有缺血卒中后应用神经保护药物的建,议,激素循证医学证据,2004,年英国柳叶刀,大剂量激

4、素治疗急性颅脑损伤,前瞻性、随机双盲、临床对照研究,入选,10008,例急性颅脑损伤,GCS14,分,5007,例病人伤后,8,小时内给予大剂量甲基强,的松龙治疗,48,小时甲基强的松龙总剂量,21.2,克,对照组,5001,例同样伤情病人给予安慰剂,21.5,21,20.5,20,19.5,19,18.5,18,17.5,17,16.5,16,死亡率,治疗组,对照组,P= 0.0001,激素循证医学证据,结论,激素治疗组显著增加了病人死亡率,导致死亡率增加的主要原因,感染和消化道出血,研究结果呼吁急性颅脑损伤病人不应该使用,大剂量激素,有关常规剂量激素治疗急性颅脑创伤病人的,疗效争议很大，目

5、前尚无确切结论,激素临床循证医学证据,国内外多个临床医学中心曾开展类固醇激素,治疗颅脑损伤病人的临床研究，其疗效存,在较大争议，大多数临床研究结果令人失,望,钙离子拮抗剂的循证医学证据,欧洲国际多中心研究,钙离子拮抗剂,尼莫地平（尼莫同）治疗颅,脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血,tSAH,为期,12,年、共进行了四期、前瞻性、随机双,盲临床对照研究,I,期对,351,例急性颅脑损伤病人进行了前瞻,性随机双盲临床对照研究，结果发现无效,钙离子拮抗剂的循证医学证据,II,期对,852,例、前瞻性、随机双盲临床对照,研究,证明对颅脑损伤病人无效,但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤,性蛛血病人,tSAH

6、,有效,钙离子拮抗剂的循证医学证据,III,期：进一步明确尼莫同对外伤性蛛血的疗,效,尼莫同治疗,tSAH,123,例、前瞻性、随机双盲、临床对照研究,结果也表明有效,钙离子拮抗剂的循证医学证据,IV,期大样本前瞻性随机双盲临床对照研究,13,个国家,35,个医院进行,592,例,tSAH,病人,前瞻性、随机双盲、临床对照研究,结果：尼莫同无任何治疗作用,由于尼莫同的临床效果争议很大，故国际上,已经不把尼莫地平列为治疗急性颅脑损伤,病人和,tSAH,病人的药物（研究结果公开未,发表,白蛋白的循证医学证据,2007,年新英格兰医学,白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人,前瞻性、随机双盲、对照研究

7、,入选标准,急性颅脑损伤,GCS13,CT,扫描证实有颅脑损伤,入选病例,460,例,白蛋白的循证医学证据,231,例,50.2,白蛋白治疗组，全部采用,4,白,蛋白液体治疗,28,天或直至死亡,229,例,49.8,为生理盐水对照组,两组病人治疗前的临床指标（年龄、伤情,CT,扫描）无统计学差异,460,例病人中，重型颅脑损伤病人,GCS 3,8,分）：白蛋白治疗组,160,例,69.3,，生,理盐水对照组,158,例,69.0,伤后,24,个月临床疗效随访结果,白蛋白的循证医学证据,结果,214,例白蛋白组死亡,71,例,33.2,206,例生理盐水组死亡,42,例,20.4%)(P =

8、0.003,重型颅脑损伤病人中,146,例白蛋白治疗组死亡,61,例,41.8,144,例生理盐水对照组死亡,32,例,22.2,P0.001,中型颅脑损伤病人中,50,例白蛋白治疗组死亡,8,例,16.0,37,例生理盐水对照组死亡,8,例,21.6,P,0.50,结论：白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率,白蛋白的循证医学证据,白蛋白是目前临床治疗急性颅脑损伤脑水,肿的常用药物,但是，国际多中心临床研究结果得出相反,的结论,自由基清除剂的循证医学证据,Tirilazad,是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类,固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用,美国多中心对,1700,例重型

9、颅脑伤病人的前瞻性、随机双盲,临床对照研究,结果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效,自由基清除剂的循证医学证据,聚乙烯包裹超氧化物歧化酶,PEG-SOD,是另一种强大的自由基清除剂,美国弗吉利亚医学院,Muizelaar,报道,PEG,SOD,治疗颅脑损伤病人有效的期临床研,究结果,但随后美国,29,个中心的对,463,例重型颅脑损,伤病人进行前瞻性随机双盲临床对照研究,自由基清除剂的循证医学证据,结果,伤后,3,个月随访,1,万单位,kg PEG-SOD,治疗,组病人,GOS,评分提高,7.9,伤后,6,个月时提高,6,但都未达到统计学,意义,其他剂量治疗与对照组无差异,自由基清除剂的循证医

10、学证据,目前还有其他类型自由基清除剂正在临床,试验中，疗效有待评价,谷氨酸拮抗剂的循证医学证据,Selfotel,是于,1988,年世界上合成的第,1,种谷氨酸受体,拮抗剂,期志愿者试验时，发现它会引起精神,心理疾病,的副作用,期,108,例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有,降低颅内压作用,期临床试验对,860,例重型颅脑损伤病人进行了大,规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证,明无效,谷氨酸拮抗剂的循证医学证据,Cerestat,是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结,合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并,且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发,挥药理作用,期临床试验共有欧洲和美国的,70,个中

11、心,对,340,例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双,盲临床对照研究，研究结果显示无效,谷氨酸拮抗剂的循证医学证据,CP101-606,比前二者的副作用少。它在脑组,织的浓度是血浆中的,4,倍，可以很快达到治,疗浓度,期临床试验对,400,例颅脑损伤病人进行了,前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果,显示无效,谷氨酸拮抗剂,谷氨酸拮抗剂,D-CPP-ene,欧洲,51,个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研,究,治疗,920,例急性颅脑损伤病人。伤后,6,个月时随访,结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无,统计学意义,谷氨酸拮抗剂,Dexanabinol,不但是非竞争性,NMDA,抑制剂,还是自由

12、基清除剂、抗氧化剂和抗,肿瘤,坏死因子致炎作用的抑制剂,以色列,6,个神经外科中心进行急性颅脑创伤,病人前瞻性随机双盲临床对照研究,101,个,病人随机受了不同剂量,Dexanabinol,或安慰,剂,结果显示它能降低颅脑创伤病人低血压和,死亡率，但无统计学差异,镁离子,2007,年英国柳叶刀神经病学杂志上发表了的,一组美国,7,个医学中心采用硫酸镁治疗,499,例急性,颅脑损伤前瞻性随机双盲临床对照研究结果,研究分组：低剂量组,血浆镁离子浓度,1.0,1.85mmol/l,高剂量组,1.25-2.5mmol/l,和对照组,研究结果发现病人死亡率,对照组,48,低剂量,组,54%)(p=0.0

13、07,高剂量组,52%)(p=0.7,研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，甚至,有害,缓激肽拮抗剂,缓激肽拮抗剂,Bradycor,美国的,39,个中心进行前瞻性随机双盲临床对,照研究在，以,ICP,作为主要观察目标,共治疗,139,个病例,结果表明治疗组和对照组之间没有显著差,异。由于该药物的安全性差，中止了该项,目的临床研究,线粒体功能保护剂,线粒体功能保护剂,SNX-111,用于治疗急性颅脑损伤病人的临床,多中心研究,160,例病人治疗结果令人失望，治疗组病人,死亡率为,25,安慰剂组死亡率为,15,由于给药组的死亡率高于安慰剂组时，这,个试验被停止,其他神经营养药物,神经生长因子，脑

14、活素等多肽类营养药物,都未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研,究，疗效尚无法判断,脑保护剂循证医学证据现状,脑保护药物缺少循证医学证据,现有的循证医学提示无确切疗效的脑保护,药物,如何看待循证医学证据,国际多中心临床研究设计仍存在某些不合,理性,如：国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研,究的药物剂量明显超过我国临床实际使用,剂量（连续静脉滴注,4,白蛋白液体,28,天,48,小时静脉滴注超大剂量甲基强的松龙,21.2,克等,如何看待循证医学证据,缺乏,I,级临床循证医学证据，不等同于临床,无效,尽管,ATP,CoA,维生素,B6,和维生素,C,治疗,急性颅脑创伤病人也，但经过长期临床应,用实践证明它们无毒副作用、价格便宜,药理作用明确，推荐使用,如何看待循证医学证据,积极开展前瞻性随机双盲多中心临床对照,研究（循证医学,I,级证据），开发有效的脑,保护营养药物，确实提高病人治疗效果,如何看待循证医学证据,辩证的关系,结合病人实际情况，依据中国药典，合,理选择使用脑保护药物,如何合理选