肿瘤免疫治疗行业研究报告

1、目 录 第一部分 抗肿瘤药物免疫治疗 . 2 1.1 细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段 . 2 1.2 多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药 . 3 1.3 中药免疫治疗药物国内抗肿瘤市场特色产品 . 3 1.4 免疫检查点抑制剂：免疫治疗未来核心所在 . 3 第二部分 细胞治疗：肿瘤免疫治疗的第二途径 . 5 2.1 传统非特异性细胞治疗 . 5 2.2 特异性细胞治疗 . 7 第三部分 PD-1：肿瘤免疫治疗的“新宠” . 11 3.1 PD-1抗体让免疫功能重启 . 11 3.2 并非对所有肿瘤都有效 . 11 3.3 综合免疫治疗将是未来方向 . 12 1/13 一、抗肿瘤药物免疫治疗

2、根据治疗方式对肿瘤细胞或组织是否具有特异性，我们将药物免疫治疗总体分为非特异性和特异性药物免疫治疗两部分。非特异性药物免疫治疗没有特别明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的药物，又称免疫调节剂；而特异性药物具有明确的靶点与机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。 由于对免疫力的良好调节功能，非特异性免疫药物早就被临床大规模使用，但不是作为肿瘤治疗的主要药物，只能在其他药物治疗或者治疗方法过程辅助使用的辅助用药。排除个例影响，以上非特异性免疫治疗药物都不具备治愈肿瘤的可能，只能起到延缓生命作用；第一个真正意义的免疫治疗药物是由施贵宝于2010年

3、获批的Ipilimumab（Yervoy?），这也是第一个具有明确疗效的特异性免疫治疗药物，首次让医学界看到了治愈肿瘤的希望。 图：癌症病发数量 （一）细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一调控免通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，类小分子可溶性多肽蛋白， 干扰素和肿瘤坏死因子。常见的细胞因子有白细胞介素、集落刺激因子、疫应答。）直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞因子抗肿瘤的原理主要为以下几点：1细胞等）T细胞、（如）细胞生长；2通过激活机体免疫细胞NK肿瘤特异性细胞、2/13 杀伤肿瘤细胞；3）通过抑制肿瘤细胞的转移，控制肿瘤的发展；

4、4）作为放疗、化疗的辅助手段，维持机体的正常功能。例如TNF-和LT可直接杀伤肿瘤细胞，IFN-和IL-4可抑制多种肿瘤细胞生长；IL-2、IL-15、IL-1、IFN-等可诱导CTL细胞和NK细胞杀伤活性；IFN-可诱导肿瘤细胞表达MHCI类和II类分子，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。 （二）多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药 多肽类抗肿瘤免疫药物主要是指胸腺肽类药物，对人体免疫系统具有明显促进作用。胸腺肽是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，是一种生物反应调节因子，能促进淋巴细胞成熟，调节和增强人体免疫机制，在临床上具有抗衰老、抗病毒复制、抗肿瘤细胞分化的作用。胸腺肽是混合物，其中包含多种有效

5、成分，目前最为人熟知的是胸腺生成素和胸腺肽1。胸腺肽系列药物主要有胸腺肽、胸腺五肽及胸腺肽1（胸腺法新）三种，胸腺肽制剂在我国临床应用已有20多年的历史，主要成分为健康小牛等动物的胸腺组织提取物。由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。 （三）中药免疫治疗药物国内抗肿瘤市场特色产品 中药是国内药物免疫治疗重要组成部分，通过免疫作用发挥抗肿瘤机制的中成药主要包括参芪扶正注射液、康艾注射液和艾迪注射液，主要作用机制为增强机体免疫功能、抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡。我们认为：中药抗肿瘤药物由于成分相对复杂，中药注射剂政策风险相对较大，抗肿瘤效果较弱，只能在抗肿瘤过程

6、中以辅助用药的形式存在，难以成为主流抗肿瘤药物，且市场仅仅局限于国内，打开国际市场难度较大。 （四）免疫检查点抑制剂：免疫治疗未来核心所在 所谓免疫检查点（immunecheckpointinhibitors），可以简单定义为T细胞表面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路。肿瘤细胞与正常细胞相比具有许多遗传性以及表观遗传性改变，理论上可以提供足够数量的抗原，被免疫系统识别区3/13 分，进而引发抗肿瘤免疫反应。但是肿瘤相关的免疫抑制使得肿瘤抗原难以引发有效的抗肿瘤免疫。在有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心的执行者，首先被T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）介导的抗原识别信号激活，

7、同时众多的共刺激信号和共抑制信号精细调节T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号即为免疫检查点。免疫检查点存在的作用是一方面参与维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，通过不同的策略增强T细胞的激活对肿瘤免疫治疗具有重要意义，其中针对免疫检查点的阻断是增强T细胞激活的有效策略之一，也是近些年抗肿瘤药物开发最热门靶点。 图：中国抗肿瘤药物治疗市场发展趋势 4/13 二、细胞治疗：肿瘤免疫治疗的第二途径 过继细胞免疫治疗（AdoptiveCellTransferTherapy，AC

8、T）是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。目前，过继性免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗ACT主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK和特异性TIL、TCR、CAR。 图：免疫治疗的发展历程 （一）传统非特异性细胞治疗 CIK细胞1，细胞因子诱导的杀伤细胞）是单个核细胞细胞（cytokineinducedkillerCIK的作用下培养获得的一群以）等，IL-2)在CD3单抗和多种细胞因子（包括IFN-淋巴细胞强大的抗肿瘤TCD3+CD56+细胞为主要效应细胞的异质细胞群，既

9、具有（主要组织相容性抗原）限制性肿瘤杀伤能力，MHCNK细胞的非活性，又具有 细胞）。样NKT淋巴细胞（NKT因此又被称为 细胞2DC-CIK和细胞因子诱导的杀伤细胞)(DC细胞DC-CIK细胞治疗是指利用树突状细胞细胞结合起来，培养双克隆免疫CIK两种细胞联合治疗肿瘤。将DC和)(CIK细胞防止肿能清除体内不同部位的微小残留病灶，细胞，具备更强大的抗肿瘤特性，5/13 瘤复发与转移。DC-CIK细胞免疫治疗技术是继手术治疗、放疗、化疗后，被世界认可的第四种治疗癌症的方式，同时也被称为21世纪有望完全战胜癌症的治疗手段。由于其安全性高、无毒副作用的优点，更是被称为肿瘤学科的“绿色生物疗法”。

10、DC细胞被称为寻找肿瘤细胞的雷达，能够在体内随着血液全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活性细胞，促使其激活和大量增殖。CIK细胞被称为杀伤肿瘤细胞的精确导弹，该细胞对肿瘤细胞的精确识别杀伤能力很强，尤其对手术后或放化疗后的患者治疗效果显著，能清除残留的微小的转移病灶，防止肿瘤细胞的扩散和复发，并能提高机体免疫力。DC与CIK联合应用可以起到1+12的治疗效果。 DC-CIK细胞治疗的优点包括：（1）安全性：利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞，无毒副作用；（2）针对性：DC细胞识别抗原，直接吞噬肿瘤细胞，CIK细胞非特异性杀伤肿瘤细胞；（3）全面性：重建和提高患者全身的机体免疫功能，全

11、面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发和转移；（4）持久性：启动机体免疫系统，恢复机体免疫功能，持久杀伤肿瘤细胞；（5）彻底性：提高机体免疫能力，彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶；（6）适应症广：有效治疗大多数实体肿瘤，并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞。 3NK细胞 NK细胞是自然杀伤性细胞，是人体免疫系统的第一道防线，与机体的抗肿瘤和免疫调节功能密切相关，能广泛识别、迅速溶解、杀伤、摧毁癌细胞，对肿瘤转移和复发的元凶肿瘤干细胞具有显著的杀伤作用。NK细胞对肿瘤的天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。 DC细胞好比“侦察兵”，能够主动搜索和

12、识别癌细胞，CIK就像“导弹”，精准杀伤癌细胞；那么NK细胞就是“特种部队”，具备执行杀伤肿瘤干细胞这一特殊任务的能力。同时，NK细胞能够抑制癌细胞附近新血管的生成，从而限制6/13 癌细胞生长所需要的养分进而限制肿瘤生长，从源头上防止肿瘤复发和转移。 NK细胞主要通过以下机制杀伤肿瘤细胞：（1）产生大量的细胞因子，如IFN-y、TNF-a、GM-CSF、IL-3、M-CSF等，调节巨噬细胞、DC细胞、T细胞、B细胞及内皮细胞等细胞的免疫活性；（2）释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在肿瘤细胞表面穿孔，然后使颗粒酶进入肿瘤细胞内诱导其凋亡；（3）通过表面IgGFc受体介导，识别杀伤与IgG抗体特异性结

13、合的肿瘤或病毒感染的靶细胞；（4）表达诱导细胞凋亡的蛋白（fasl）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail），使肿瘤细胞进入程序性凋亡状态。 NK细胞对各个阶段的恶性胶质瘤，恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、肾癌、肺癌、食道癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性实体瘤均有较好的疗效。 4LAK细胞 LAK细胞（lymphokine-activatedkillercell）即淋巴因子激活的杀伤细胞，是一种外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2（IL-2）激活35天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。LAK有广谱抗瘤作用，且LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好。 LAK细胞杀伤肿瘤的机制主要

14、包括：（1）通过肿瘤表面的细胞分子识别并直接杀灭肿瘤细胞；（2）IFN-、TNF-等细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。 LAK细胞不仅能杀伤对NK细胞敏感的肿瘤细胞，而且对NK细胞不敏感的各种自体和同种异体的新鲜实体瘤细胞也有杀伤作用，对正常细胞却没有损伤作用。因此，LAK细胞具有NK细胞和细胞毒牲T细胞无可比拟的杀伤效应，在肿瘤免疫治疗中具有重要地位。 LAK细胞对多数晚期癌症，尤其是对肾癌、黑色素瘤、结直肠癌及非霍奇金金氏淋巴瘤等具有较好的疗效。 （二）特异性细胞治疗 相比传统的非特异性细胞治疗，当前市场研究热点是特异性细胞治疗，主要7/13 有TCR与CAR-T细胞治疗两种。这两种治疗技术均用到

15、基因工程技术，即通过基因工程技术将肿瘤特定抗原的受体导入到T细胞表面，使得改造后的T细胞具有识别肿瘤细胞能力。 图：免疫治疗分类图谱 TCR细胞治疗1利用基因工程技术引入新的T细胞分离出来，TCR疗法是将患者体内的普通，回输到患者体内从而杀死肿TCR细胞表达能够识别癌细胞的基因，使转基因TTCR-CD3结合形成T细胞表面的特异性受体，与CD3瘤细胞的治疗方法。TCR是细胞的分裂TT细胞，促进复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活细胞能够细胞中引入新的基因，使得新的T与分化。TCR的作用机制是向普通T疗法在黑色素TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。表达TCR卵巢癌等治疗中

16、取得了一同时也在肝癌、乳腺癌、瘤治疗上取得了突破性进展， 定的成效。细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿TCRMHC与体内并且插入的瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，TCR8/13 特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强，在临床应用中还需要进一步改进。 2肿瘤疫苗：艰难中前进 肿瘤疫苗简介 肿瘤疫苗(tumorvaccine)即是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，以调节机体免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。 疫苗传统上以预防感染性疾病为主，如乙肝疫苗和HPV疫苗通过减少肝炎和宫颈炎的发生，降低肝癌和宫颈癌发生。而当前研发

17、的肿瘤疫苗以治疗性为主，通过特异激活机体的体液和细胞免疫，杀伤肿瘤细胞，其优势在于一旦获得成功，可以产生长期的免疫记忆细胞，消除肿瘤微小残留病和减少复发。 肿瘤疫苗的作用机理是在呈递细胞存在下通过肿瘤抗原刺激体内T细胞从而“驯化”其对肿瘤产生免疫杀伤作用，肿瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、质粒DNA或病毒编码产物（病毒也有直接的溶瘤作用），特异性的抗体也可以作为某些B细胞恶性肿瘤的疫苗。 3CAR-T：PD-1抗体领域外的最热点 CAR-T，全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临

18、床上的新型细胞疗法。和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。 图：CAR-T临床试验登记新增数量对比 9/13 技术是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CAR-T从技术层面讲，通过基因转导的方的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，FcRICD3-链或“重编码”T细胞被。细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)患者的T法转染患者的将这种改造后的CAR-T细胞，后，在体外大量培养增殖后生成大量肿瘤特异性的 细胞重新输入患者体内对肿瘤细胞及组织进行免疫治疗。T细胞刺激因子，没有年起，经过三代演进：

19、第一代只有1989TCAR技术自这些改第三代才有两个共刺激因子。第二代只有单个共刺激因子；共刺激因子； CAR进都是基于一系列临床试验，对的有效性有显着提高。 10/13 三、PD-1：肿瘤免疫治疗的“新宠” （一）PD-1抗体让免疫功能重启 当免疫系统启动，淋巴细胞充分活化后，细胞膜上会逐步表达一些特殊的“刹车”蛋白，这些“刹车”蛋白为活化的淋巴细胞传入抑制性信号，让活化的细胞逐渐静息下来，防止免疫系统过度活化造成免疫损伤。PD-1就是T淋巴细胞膜上的一种重要“刹车”蛋白。 癌细胞也会产生一些特殊的蛋白，他们是通过接触诱导T淋巴细胞产生各种“刹车”蛋白的，其中就包括PD-1蛋白。当淋巴细胞上

20、提早表达PD-1蛋白后，淋巴细胞就不能活化来发挥抗癌作用，这是癌细胞突破免疫监督的“魔宝”之一。免疫学家发现，当用PD-1抗体把T淋巴细胞上的PD-1“刹车”功能阻断后，淋巴细胞就能恢复活力，重新启动杀伤肿瘤的能力。 PD-1抗体药物自2014年上市以来，成为国际上最受关注的抗癌药物。当前，国际上的大型制药企业也逐步从小分子化学药物的研制转向大分子抗体药的研发方向，尤其是抗“刹车”蛋白抗体药，更成为国际药厂角逐的重地。最近，已有PD-1抗体药在国内上市，还有几十种国内外同类产品陆续完成临床试验即将上市。 （二）并非对所有肿瘤都有效 癌细胞是人体中的正常细胞受环境影响不断突变形成的。癌细胞在体内

21、往往要经过数年的潜伏，躲开免疫系统的监督，才能发展壮大，形成临床可见的肿瘤。而肿瘤一旦形成，则会反客为主，对免疫系统形成压制。肿瘤异常狡猾，会生成多种反制手段，给多种免疫细胞绑上“刹车”，让它们不能启动活化而丧失抗肿瘤能力。PD-1就是肿瘤给杀伤性淋巴细胞绑上的一种“刹车”。通过PD-1抗体的阻断，淋巴细胞的刹车松开，会重新获得杀伤肿瘤的能力。但有些肿瘤患者的淋巴细胞上装的刹车不是PD-1，或者不只是PD-1这一种，因此，使用PD-1抗体就没有效果。 11/13 从目前国外公开报道的临床效果看，PD-1抗体在非小细胞肺癌和黑色素瘤上的显效率约40%。而从中国患者自发使用PD-1抗体治疗的非官方

22、疗效统计看，PD-1抗体对多种实体瘤的显效率约20%左右。不同人种的淋巴细胞上形成的刹车种类和结构差异可能是造成PD-1抗体效果不同的原因。即便在显效的这些案例中，也多在1年左右又会形成对PD-1抗体的耐药。 临床试验也只是告诉我们一种方法的安全性和有效性的基本数据。依目前临床试验的安全性和有效性，PD-1抗体还不能作为一线药物普遍在实体瘤治疗中应用。 （三）是否适合用要先做免疫组化 当前PD-1抗体使用的一个主要指征是通过免疫组化判断肿瘤浸润性淋巴细胞是否表达PD-1，有表达的患者临床显效率会更高。没有检测到PD-1表达而使用PD-1抗体却有效果，很可能是检测方法不完善而出现的假阴性。 肿瘤要通过与浸润淋巴细胞的直接接触，通过PDL1配体与PD-1结合而抑制淋巴细胞的功能。除免疫组化明确显示PD-1表达的患者外，那些极晚期或不再适合常规疗法的复发转移患者，在经济条件允许的前提下，尝试PD-1抗体治疗还是有必要的。没有临床可见肿瘤的患者，可能不太适合直接应用PD-1抗体治疗。目前，临床专家和免疫学正在努