非小细胞肺癌的二线治疗课件

1、纵览二线治疗从化疗到特罗凯,无锡市第四人民医院 吴小红 2012.9.8,为什么要进行二线治疗,进行多线治疗与仅接受一线治疗的生存比较,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545,二线治疗疗效考量,生存期延长-最重要的指标 OS, 1YS, etc 治疗毒性反应轻 生活质量改善 症状改善 TTP延长 DCR,评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好,Treatment,2012年NCCN推荐二线药物,二线NSCLC治疗，我们一直在进步,2004,2005,2000,2009,2010,化疗,靶向治疗,TAX

2、317 多西紫杉醇,TAX320 多西紫杉醇,JMEI 培美曲塞,ISEL 吉非替尼,BR.21 特罗凯,汇总分析,TITAN 特罗凯,一个多中心的 研究回顾,2004,2005,2000,2009,2010,化疗,靶向治疗,TAX317 多西紫杉醇,TAX320 多西紫杉醇,JMEI 培美曲塞,ISEL 吉非替尼,BR.21 特罗凯,汇总分析,TITAN 特罗凯,一个多中心的 研究回顾,化学治疗的发展,TAX317：多西他赛确立二线治疗地位,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,036912151821,Shepherd, et al. JCO 2000,75mg/m2 control

3、 group,p=0.01,中位生存期,不良反应,疗效优于BSC，但不良反应严重,概率,时间 (月,全组; (3/4组)NA = 不提供,TAX320：增加多西他赛剂量却未能带来生存获益,Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:235462,概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,036912151821,多西他赛100mg/m2,多西他赛75mg/m2,长春瑞滨/ 异环磷酰胺,Log-rank test p=0.13* Chi-square p=0.025,19,32,Log-rank test p=0.58,21,1年生存率,力比泰 Vs

4、. 多西他赛二线治疗(JMEI)的研究,分层因素 ECOG PS 0/1 vs 2 III期 vs IV期 既往化疗最佳疗效 自最后化疗的时间 既往铂类方案 既往紫杉类方案 高半胱氨酸水平 研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：培美曲塞二线治疗结果与不良反应,Hanna, et al. JCO 2004,1.00 0.75 0.50 0.25 0,HR=0.99 (0.8, 1.2,02.55.07.510.012.515.017.520.022.5,培美曲塞 多西他赛,中位生存期,不良反应,OS概率,时间 (月,3/4组N

5、A = 不提供,面对复治晚期NSCLC患者，我们都在寻找平衡点,Toxicity,Qol,Cost,Efficacy,2004,2005,2000,2009,2010,化疗,靶向治疗,TAX317 多西紫杉醇,TAX320 多西紫杉醇,JMEI 培美曲塞,ISEL 吉非替尼,BR.21 特罗凯,汇总分析,TITAN 特罗凯,一个多中心的 研究回顾,靶向治疗的发展,靶向治疗经典研究：BR.21研究与ISEL研究,Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:15271537. Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353:12313

6、2,预先设置腺癌亚组,研究方案 中位粒中位粒细胞乏力肺炎腹泻皮疹 细胞减少减少性发热 多西他赛 67% 2%18%20% 2% - TAX 317 75mg/m2 多西他赛 86% 22%22%37% 4% - 100mg/m2 多西他赛 54% 8%12% NR 2% - TAX 320 75mg/m2 多西他赛 77% 12%17% NR 3% - 100mg/m2 多西他赛 40.2% 12.7%35.9%2.1%24.3%6.2% JMEI 75mg/m2 培美曲塞 5.3% 1.9%34.0%0.8%12.8%14.0% 500mg/m2 BR.21厄洛替尼 NR NR18%NR6%

7、9% 150mg,特罗凯没有化疗所引起的血液系统毒性,Shepherd, et al. Semin Oncol. 2001.28:4 Fossella, et al J Clin Oncol. 2000; 18:2354 Hanna, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589 Shepherd, et al. ASCO. 2004 (abstr 7011);37,二线治疗疗效相当,但化疗药物毒性大,ISEL: 总生存期(总人群,吉非替尼在总人群中未能证明其较安慰剂的生存期收益,主要终点,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存率,时间 (月,024681012

8、1416,HR=0.89 p=0.087; (0.771.02,BR.21: 中位总生存期(OS,生存率 (,生存期（月,100 75 50 25 0,051015202530,n=488,对照组,n,243,中位生存期 (月,6.7,4.7,Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd,特罗凯,特罗凯可使患者死亡风险降低30,HR = 0.70 (0.580.85), p 0.001,BR.21和ISEL研究安

9、慰剂组的OS保持一致表明：两个研究入组人群基线条件相似,1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:12332 2Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:152737,BR.21)1 安慰剂 (ISEL)2 安慰剂,BR.21和ISEL全组人群OS,Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:15271537,时间 (月,生存概率,OS (月): 6.7月 Vs. 4.7月 HR = 0.73 (0

10、.60-0.87) p=0.001,吉非替尼(n=1129,安慰剂(n=563,OS (月): 5.6月 Vs. 5.1月 HR=0.89 (0.771.02)p=0.087,时间 (月,BR.21,ISEL,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,051015202530,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,051015202530,生存概率,6.7,5.6,特罗凯延长腺癌患者生存,Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:152737,HR=0.84 p=0.089,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0246810121416,月,生存概率

11、,ISEL（腺癌,特罗凯 (n=246,安慰剂 (n=119,1.00 0.75 0.50 0.25 0,生存概率,月,HR=0.7 p=0.008,BR.21（腺癌,051015202530,ISEL,BR.21,P=0.008,P=0.089,10 8 6 4 2 0,10 8 6 4 2 0,特罗凯1,对照组1,吉非替尼2,对照组2,7.8个月,5.4个月,6.3个月,5.4个月,1.Gary M. Clark Molecular Oncology 2008; 1:406-412 2.Nick Thatcher, Alex Chang, Purvish Parikh, et al. La

12、ncet 2005; 366:1527-37,2004,2005,2000,2009,2010,化疗,靶向治疗,TAX317 多西紫杉醇,TAX320 多西紫杉醇,JMEI 培美曲塞,ISEL 吉非替尼,BR.21 特罗凯,汇总分析,TITAN 特罗凯,一个多中心的 研究回顾,特罗凯临床研究进程,Pooled analysis of clinical outcomes in studies of patients with EGFR mutations treated with either an EGFR TKI or chemotherapy,Luis Paz-Ares1, Denis S

13、oulires2, Barbara Klughammer3, Ivan Meleznek4, Joachim Moecks5, Tony Mok6 1Hospital Universitario Virgen del Roco, Seville, Spain; 2Centre Hospitalier de lUniversit de Montral, Montral, Canada; 3F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 4Roche Products Ltd, Welwyn Garden City, UK; 5BIOMCON GmbH,

14、 Mannheim, Germany; 6The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, China,Paz-Ares et al. wclc 2009,各研究的中位PFS 90%可信区间(各线治疗,Paz-Ares et al. wclc 2009,吉非替尼 PFS 9.8月,化疗 PFS 5.9月,特罗凯 PFS 13.2月,TKIs治疗EGFR 突变者PFS 显著高于化疗，其中特罗凯PFS高于吉非替尼,Paz-Ares et al. wclc 2009,患者分蹭层 未经化疗IIIB vs

15、IV期 ECOG PS (0 or 1 vs 2) 不吸烟/曾吸烟/吸烟 地域,PD During Chemo (n=424,多西他赛或 培美曲塞,特罗凯 150mg/day,首要终点 OS 次要终点 OS （EGFR IHC状态） PFS （所有患者和EGFR IHC状态） ORR, TTP, 安全性, PK/PD 分子学状态,特罗凯二线关键临床试验:TITAN研究,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = ov

16、erall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; standard regimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准 含铂一线治疗 (n=2,590,1:1,开放,At investigators discretion; standard regimens,TITAN研究:患者特征,30 patients w

17、ith squamous histology in the comparator arm received pemetrexed,TITAN研究:主要终点-OS,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,03691215182124273033363942454851,No at risk 特罗凯203120765238292218151088543320 化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221,5.3,5.5,HR=0.96 (0.781.19) Log-rank p=0.7299,时间 (月,OS 概率,可检测EGFR状态

18、的患者93%为EGFR野生型,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0369121518212427303336394245 48 51,4.4,6.6,特罗凯 (n=75) 化疗(n=74,HR=0.85 (0.591.22,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0369121518212427303336394245 48 51,19.3,特罗凯 (n=7) 化疗(n=4,HR=1.19 (0.1211.49,EGFR WT,EGFR Mut,P0.004,P值无意义,OS 概率,时间 (月,OS 概率,时间 (月,后续治疗 (all classes and pure* cro

19、ss-over,In addition to pure cross-over, comparator treatments were also coded into other classes as part of combination therapies,TITAN研究:安全性分析,AE = adverse event *Including those occurring during treatment or follow-up,TITAN研究:结论,第一个以OS为主要研究终点的前瞻性特罗凯与化疗头对头二线研究 一线含铂双药治疗期间进展的NSCLC 对化疗治疗期间快速进展的患者,特罗凯显

20、示获益趋势 各亚组均有相似的OS 在EGFR WT患者中,特罗凯OS优于化疗 两组不良反应均在可预期范围,但特罗凯略优,Different Efficacies of Erlotinib and Gefitinib in Taiwanese patients with Advanced NSCLC Retrospective study比较特罗凯和吉非替尼对台湾晚期非小细胞肺癌患者疗效：回顾性多中心研究,Wen-Chien Fan, Chong-Jen Yu, Chun-Ming Tsai, et al. J Thorac Oncol. 2010；5,概况,2004年1月-2008年12月，5

21、家台湾研究中心参加了研究，回顾性收集了特罗凯和吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者的临床数据。 1122个患者入组，一线治疗465个患者，二线或挽救治疗657个患者,70658449 (62.8)209 (51.4) 0.001 70464266 (37.2)198 (48.6) 男性616337 (47.1)279 (68.6) 0.001 女性506378 (52.9)128 (31.4) 不吸烟/少吸烟594448 (62.7)146 (35.9) 0.001 其它528267 (37.3)261 (64.1) 0-1642413 (57.8)229 (56.3) NS 2480302 (42

22、.2)178 (43.7) 腺癌867621 (86.9)246 (60.4) 0.001 其它25594 (13.1)161 (39.6) IIIB223142 (19.9)91 (22.4) NS IV889573 (80.1)316 (77.6) 一线治疗465309 (43.2)156 (38.3) NS 维持治疗657406 (56.8)251 (61.7) 有529410 (57.3)119 (29.2) 0.001 无593305 (42.7)288 (70.8,变量 患者数吉非替尼 特罗凯p值 (n=1122) (n=715)(n=407,治疗组，N (,年龄,性别-例数 (,

23、吸烟史-例数 (,体能状态-例数 (,肿瘤类型-例数 (,肿瘤分期-例数 (,厄洛替尼治疗-例数 (,IPASS人群-例数 (,患者特征,疾病控制率：特罗凯 VS.吉非替尼,80 60 40 20 0,58.9,65.8,特罗凯 （n=407,吉非替尼 （n=715,P=0.025,PFS,OS,Wen-Chien Fan, et al. J Thorac Oncol. 2010, 5,生存获益：特罗凯 VS.吉非替尼,中位PFS 特罗凯(n=407) 4.6个月 吉非替尼(n=715) 3.6个月 p=0.027,中位OS 特罗凯(n=407) 10.7个月 吉非替尼(n=715) 9.6个

24、月 p=0.013,特罗凯 VS.吉非替尼:特罗凯占优,Wen-Chien Fan, et al. J Thorac Oncol. 2010, 5,DCR(,80 60 40 20 0,男性 女性 腺癌 其它不吸烟/少吸烟 其它 p=0.006p=0.021p=0.02p0.001 p=NSp0.001,性别组织学类型吸烟史,59.5,48.1,79.7,68.5,72.8,64.3,55.3,23.4,78.1,69.9,59.0,40.5,特罗凯 吉非替尼,TAILOR: Phase III trial comparing erlotinib with docetaxel in the s

25、econd-line treatment of NSCLC patients with wild-type (wt) EGFR,LBA7501,Marina Chiara Garassino, etc,Oral Abstract Session,TAILOR：比较厄洛替尼与多西紫杉醇二线治疗EGFR野生型NSCLC患者的III期研究,研究背景,厄洛替尼在非选择的NSCLC患者2，3线治疗中显示出比最佳支持治疗更好的临床获益。 5项随机对照研究显示了TKI对比化疗具有相似的OS。 所有研究都是随机非选择患者 其中只有2项研究公布了18%的患者具有EGFR突变 KRAS突变可能是负性预后因子和预测

26、因子,Marina Chiara Garassino,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7501,研究目的,2007 TAILOR 的研究是一项在接受厄洛替尼或多西他赛治疗的EGFR野生型患者中的前瞻性随机化基于生物标志物的研究 主要目的在于检测EGFR表达与扩增(IHC/FISH)以及KRAS突变之间的相互作用以及对治疗结果的影响1,根据IDMC的建议对TAILOR研究 进行了修改。 样本量由2位对阶段性分析结果实施盲法操作的独立统计学家重新计算,2011 评估多西他赛治疗EGFR野生型患者的总生存优于厄洛替尼 由IDMC参与的TAILOR研究阶段性分析,1. Farina G, Clin Lung Cancer. 2011,IDMC独立数据