利拉萘酯的合成工艺及软膏剂的制备

1、资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。目录第一章概述 .3第一节 利拉萘酯的基本物理化学参数 .3第二节利拉萘酯的药理学特性 .5第三节 药代动力学特性 .6第四节 软膏剂 .6第二章 利拉萘酯的合成工艺 .112.1、 合成路线 .112.1.1、 合成路线的评价的基本原则 .112.1.2、 选择的合成路线 .112.2、 工艺过程 .122.2.1取代反应 .122.2.2取代反应 .132.2.3缩合反应 .142.2.4酰化反应 .15第三章 设备的选择 .16第四章 物料衡算 .16第五章 软膏剂的制备 .185.1、 软膏剂的生产 .185.2、 软膏剂的

2、处方设计 .195.3、 软膏剂的工艺流程 .19第六章制剂设备 .22资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。6.1软膏剂生产设备 .226.1.1胶体磨 .226.1.2加热罐 .236.1.3配料锅 .246.1.4输送泵 .246.1.5真空均质制膏机 .256.2、 软膏剂用管生产设备 .256.3、 软膏剂灌装设备 .266.3.1输管机构 .266.3.2灌装机构 .266.3.3光电对位机构 .276.3.4封口机构 .276.3.5出料机构 .27第七章 产出收益衡算 .27资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。利拉萘酯的合成工艺

3、及软膏剂的制备说明书第一章概述利拉萘酯是一种新型的第三代硫代氨基甲酸类抗真菌药物 , 为化学药品三类新品 , 由日本 Tosoh 公司和 Zenyaku Kogyo 公司共同研制开发的角鲨烯环氧化酶抑制剂 , 于 8 月由疗效高 , 疗效长 , 而用药次数少 , 用量少 , 不良反应小等特点 ! 从而改进了患者的顺应性 Torii 公司首次在日本上市 , 经过阻碍真菌细胞膜的角鲨烯环氧化反应 , 阻遏细胞膜构成成分麦角固醇的合成 , 导致胞内重要物质漏出 , 从而发挥抗真菌活性。 与当前临床上 , 治疗皮肤真菌感染的药物如托萘酯 , 克霉唑 , 咪康唑软膏相比本品具有抗菌活性强 , 适用于皮肤

4、真菌感染的局部治疗 , 对毛发癣菌属、 小孢子菌属和表皮癣菌属的絮状表皮癣菌特别有效 , 抗真菌活性和抗菌谱优于联苯苄唑 (bifonazo1e), 对红色毛癣菌的抑制作用尤为明显。对其它丝状真菌、 暗色真菌、 双态性真菌也显示出抗真菌作用。适用于治疗头癣、 手癣、 脚癣、 足癣、 甲癣、 体癣、 股癣、 花斑癣及念珠菌性外阴阴道炎。其抗真菌活性为托萘酯的 8 倍, 拉皮肤癣菌的效果明显优于克霉唑。本品皮肤贮留性高 , 可在角质层长时间分布 , 因此只需每日给药 1 次。第一节利拉萘酯的基本物理化学参数中文名称 :利拉萘酯英文名称 : liranaftate资料内容仅供您学习参考，如有不当或者

5、侵权，请联系改正或者删除。化学名称 : N-( 6一甲氧基 -2- 吡啶基 ) -N-j甲基硫代甲酸 -O-5, 6, 7, 8-四氢- - 萘酯分子式 : C 12H20N2O2S分子量 : 328.43化学结构式 :CH 3CH 3ONNOSCAS号:88678-31-3物性数据 :1. 性状 : 白色至淡黄色结晶性粉末。2. 熔点 ( oC) : 98.5 99.53. 溶解性 : 在丙酮、 氯仿中易溶 , 在甲醇和乙醇中微溶 , 水中几乎不溶。分子结构数据 :1、 摩尔折射率 : 95.662、 摩尔体积 ( m3/mol) : 264.83、 等张比容 ( 90.2K) : 724.

6、94、 表面张力 ( dyne/cm) : 56.15、 极化率 ( 10-24cm3) : 37.92计算化学数据 :1. 疏水参数计算参考值 ( XlogP) : 无2. 氢键供体数量 :03. 氢键受体数量 :44. 可旋转化学键数量 :45. 互变异构体数量 : 无6. 拓扑分子极性表面积 66.77. 重原子数量 :23资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。8. 表面电荷 :09. 复杂度 :40710. 同位素原子数量 :011. 确定原子立构中心数量 :012. 不确定原子立构中心数量 :013. 确定化学键立构中心数量 :014. 不确定化学键立构中心数

7、量 :015. 共价键单元数量 :1第二节利拉萘酯的药理学特性药理学特性本品对孢子菌属中的头癣小孢菌, 犬小孢菌 , 石膏样小孢菌 ,对毛癣菌属中的须发癣菌 , 深红 色发癣菌 ,舍恩莱发癣病 ,断发癣菌 ,堇色发癣病 , 疣状发菌 ,对表皮癣菌属中的絮状表皮癣菌均有较强的抗菌作用,对暗色孢真菌 , 双相真菌和其它丝状真菌也有明显抗菌活性,对酵母真菌属中的新型隐球菌及酒精酵母菌也较敏感 ,有较托萘酯更宽的抗菌谱. 但对酵母真菌中的其它菌及金葡球菌,大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌等细菌并无抗菌作用,本品有抑制真菌作用 ,但无杀真菌作用。对深红色发癣菌 , 利拉萘酯的 MIC90 最低 , 为 0.039

8、0.78 ml-1 , 托西酯的 MIC90 值为利拉萘酯的 2 倍 , 联苯苄唑的 MIC90 值很高 , 是利拉萘酯的 64128倍以上 ; 对须发藓菌 , 利拉萘酯的 MIC90 同样是最低 , 为 0.0780.0156 ml-1 , 而联苯苄唑的 MIC90 浓度很高 , 是利拉萘酯的 3264 倍以上 , 利拉萘酯对皮肤丝状菌的 MIC90 为 0.0020.156 ml-1 。对于感染了须毛癣菌的豚鼠局部皮肤的治疗 ,其疗效也明显优于托萘酯。毛癣菌属中6 种菌经多次转移培养后 ,仅有 1种转变对托萘酯有耐药性,而未发现对利拉萘酯有耐药现象。一般药理实验结果表明 :本品对中枢神经系

9、统 , 自律神经系统 , 呼吸系统 , 循环系统 , 消化系统及其它系统都没有影响 ! 故不良反应出现的可能性很低。毒性试验资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。生殖毒性 : 一般生殖毒性试验中 , SD大鼠皮下给药 , 对母体的最大无毒性反应剂量为 20mg/kg, 对生殖过程及胎鼠的最大无毒性反应剂量为 100mg/kg。遗传毒性 : 利拉萘酯致突变试验结果均为阴性。 致畸敏感期毒性试验 : 皮下给药对母体的最大无毒性反应剂量为300mg/kg, 对胎鼠的最大无毒性反应剂量为100mg/kg。围产期毒性试验 :皮下给药对母体和新生仔鼠的最大无毒性反应剂量为 30mg

10、/kg。第三节药代动力学特性本品外用主要经过皮肤吸收 , 皮肤角质化程度影响其吸收。按 4mgkg-1 经皮给药 , 体内 I max为 2432h, 在给药 168h 后, 体内已检测不到原药 , 对雄性-1大鼠、 雌性大鼠、 雌性兔血药浓度分别为 28.2 、 44.1 、 24.9ng mL 。大鼠经皮给药 4mg kg-1 , 血液中药物浓度的 t 1/2 为 213288h;静脉注射1mg kg-1 , t 1/2 为 75.5h 。本品吸收后主要与血浆中脂蛋白白蛋白和- 酸性蛋白结合 , 余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。 其代谢主要是脱甲基化及与葡萄糖醛酸结合 , 经过胆汁排泄 ,

11、 进行肝肠循环 , 最后大部分经过尿液排出体外。 另外其在胎儿中转移性低 , 但静脉注射 14C 利拉萘酯 , 在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后 1h 后达到最高 , 为血浆的 10 倍 , 48h 后则处于检测极限以下。第四节软膏剂一、 软膏剂简介 :软膏剂 ( ointments) 系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀半固体外用制剂。因药物在基质中分散状态不同 , 分为溶液型和混悬型。 类似于软膏剂但在性质上有区别的有糊剂、 凝胶剂、 刚性泡沫剂等。 基质为软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分 , 她的性质和质量对软膏剂的性质有很大影响 , 基质应该具有无毒、 无致癌性、 不影响药物稳

12、定性、 不与药物发生化学变化、 不影响药物的药效与含量监测等基本性质 ; 还应具有吸水性 , 能够吸收伤口分泌物 ; 另外还要易于洗除 , 不污染衣物。资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。软膏剂在中国创始很早 , 公元前 2 世纪在灵枢经 中即有” 涂以豚脂”的记载 , 汉代张仲景在金匮要略中记载有软膏剂及其制法和使用 , 所用基质多为植物油 , 又称油膏剂。随着石油化学工业的迅速发展 , 广泛采用凡士林、石蜡等到烃类物质作为基质 , 随着高分子材料的发展 , 以高分子材料的新型乳剂基质和水溶性基质的品种明显增加 , 从而制成较为理想的软膏剂。 中国药典 年版二部软膏

13、剂有 48 种, 其中乳膏剂占 32 种。与软膏剂密切相关的防护用品、 化妆品的发展则更快。 新基质的不断出现、 药物透皮吸收途径与机理研究、 生产工艺的革新、 生产与包装自动化程度的不断提高 , 使软膏剂在医疗保健及劳动防护等方面发挥了更大的作用。近年来 , 利用皮肤给药方便、 可随时终止给药这一特点 , 经过皮肤给药而达到全身作用的制剂日趋增多。二、 软膏剂的特点及基质选择软膏剂具有维持稳定持久的血药浓度、 安全可靠、 疗效快捷、 给药方便、易于推广等特点。是药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常见基质分为油脂性、 水溶性和乳剂型基质 , 其中用乳剂型基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。软膏中基质作为赋形剂 , 不但影响药物的释放度 , 而且也直接影响了软膏剂的其它理化性状。 软膏剂中药物可溶解于基质中 , 也可分