药物性肝损伤 最全课件

1、药物性肝损伤,drug-induced liver injury,1,?,药物性肝损伤是指由药物本身及,/,或其代谢,产物引起的肝脏损害。,?,ALT,或,DBIL,升高至正常值上限,2,倍以上；,AST,、,ALP,和,TBIL,同时升高且其中至少有一项升高,至正常值上限,2,倍以上。,定,义,2,流,行,病,学,国外报道药物性肝损伤：,1,、占整个药物不良反应的,10,15,。,2,、占成人肝病的,10%,。,3,、占暴发性肝衰竭的,10,25,。,3,病,因,?,上市应用的,1100,种以上的药物有潜在的肝毒,性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药,有导致肝损伤的可能。,?,临床上引起药

2、物性肝损伤常见的药物有抗结,核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤,药物、中枢神经系统用药以及中草药。,?,由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占,所有药物性肝损伤的,20,30,。,4,发,病,机,制,1,、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝,损伤。,2,、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，,启动机体细胞或,/,和体液免疫，引起免疫介,导肝损伤。,3,、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传,因素使机体对不同药物的敏感性不同。,4,、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物,性肝损伤发病的危险因素,。,5,蛋白质组学在肝损伤机制研究,中的应用,?,分析与肝损伤有关的蛋白，,?,寻找用

3、于肝损伤诊断和防治的生物标志,物,6,?,目前，蛋白质组学技术已应用于现有已,知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究,中。从查阅到的文献的数量来看，目前,蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用,以,DILI,为主，其次为,CCl4,肝损伤。,7,概述,?,蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的,新研究领域，主要研究细胞内蛋白质的,组成及其活动规律，建立完整的蛋白质,文库，其学术理念和技术方法已广泛应,用于生命科学各个领域，如疾病发生发,展的分子机制研究，疾病生物标志物的,发现和验证研究等。,8,?,蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应,用实例：,?,Van Swelm,等将对乙酰氨基酚,(PAPA),以,0

4、,350 mg/kg ip,小鼠，收集给药,24,h,内尿液，采集,24 h,时血样,.,?,PAPA,剂量达到,275 mg/kg,及其以上时，,血浆丙氨酸转氨酶,( ALT),显著升高,( P,0. 000 1),，肝小叶中心坏死,;,9,?,进一步基于蛋白质组学技术对采集的,?,尿液进行分析后发现，,PAPA,引起了超,氧化物歧化酶,( SOD1),、碳酸酐酶,( CA3),和钙调蛋白,( CaM) 3,种,?,新型蛋白表达的显著升高，表明尿,?,SOD1,，,CA3,，,CaM,可作为,PAPA,致,DILI,的新型生物标志物。,10,实例,2,?,Wang,等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶

5、类,生物碱,isoline,，通过血清生化指标检测,和病理切片观察,isoline,的急性肝损伤，,抽提肝组织蛋白做,双向凝胶电泳,( 2-,DE),分析差异表达蛋白，进而通过基质,辅助激光解吸电离飞行时间质谱,（,MALDI-TOF-,MS,）技术,鉴定，,11,?,差异表达蛋白，结果显示，,isoline 110,mg/kg,引起了小鼠血清,ALT,，天冬氨酸,转氨酶,( AST),显著升高和肝组织病理性,损伤，表明,isoline,引起了,DILI;,?,利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品,分析后发现并鉴定了,13,个差异表达蛋,白点，并证实其中有,9,个蛋白参与了,isoline,致小

6、鼠,DILI,的氧化应激性损伤,过程或肝细胞内能量代谢过程。,12,研究现状及策略,?,1.,广度与深度：,?,研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标,志物描述性展示,?,应一步通过对其他组织,(,或尿、胆汁、线粒,?,体等,),蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋白,质组学在肝损伤本质研究中应用的广度,;,在此,基础上，进一步考察多个生物标志物之间的,相互作用如何关联，从而增强蛋白质组学在,肝损伤本质研究中应用的深度。,13,?,2.,加强蛋白质组学在药物保肝本质研究,中的应用力度,?,目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质,?,的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对,CCl4,大鼠肝损伤保护机制,;,五味

7、子乙素,保肝本质探讨等。,14,?,下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本,质研究中的应用力度。,?,可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其,蛋白质组机制,;,在此基础上，开展不为人熟知,的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭示,保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药物,?,的科学应用提供更深入更全面的科学依据。,15,中毒性肝损伤,免疫介导性肝损伤,有可预见性,不可预见性,呈剂量依赖,无明显剂量相关性,动物实验可以复制,动物实验不可以复制,发生率高,发生率低,病程长,病程短,16,药物性肝损伤的机制,17,DILI,发生的一般机制,?,1.,药物自身性质（毒性）,?,2.,个体的易感性,-,?,

8、根据药物的初始损害分类,一般分为,?,固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过,敏性肝毒性和非过敏肝毒性。,18,三步损伤模型,?,2009,年,Russmann,等提出,?,1.,初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线,?,粒体和,(,或,),特定的免疫反应；,?,2.,初始损伤可导致线粒体通透性转换,(mitochandrial perability transition,MPT),的发,生,;,?,3.MPT,依赖于,ATP,的获得性导致细胞坏死或凋,亡,.,19,?,1.,细胞毒性的初始机制,?,包括,:,直接细胞应激,直接线粒体损伤和,特异性免疫反应,.(,氧化应激，谷胱甘肽,耗竭，介导特异

9、性免疫反应，等等）,?,不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机,制的具体模式相关。,?,一个简单的药物可能有几个初始的损,?,伤机制。,20,?,这些初始的特异损伤机制作为,/,上游事,件,( upstream event),接下来,他们会导,致由先天免疫系统参与的非特异的,/,下,游事件,(downstream event),这样平衡了,促炎和抗炎反应,决定了进一步恶化或,者恢复的进程,.,21,2.,直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径,影响,MPT,?,MPT,的发生可能有两个原因,?,一是通过严重细胞应激造成的直接途径,(,内在路径,),?,二是通过死亡受体放大通路间接引起的,即轻度细胞应激

10、和,(,或,),特定的免疫反应,引起的,(,外在路径）,22,?,在内在路径中,严重的细胞应激激活内,质网通路,溶酶体通透性增加,随后激活,Bcl,一,2,家族中促凋亡,(,如,Bax,，,Bak,，,Bad),和抗凋亡,(,如,Bcl-2,蛋白,),然后激活,MPT.,23,?,在外在路径中,初始的轻度损伤,?,可能被放大,轻度的应激和,(,或,),其他因素可以,调节先天免疫系统,结果,敏感的肝细胞变得更,容易受到,TNF-,和,IFN-,的影响,.,?,像这样的内在途径导致,MPT,它起着关键作,?,用,是一种常见的步骤,同时介导内在以及外在,途径的细胞死亡,24,3.,细胞凋亡和细胞坏死

11、,?,MPT,允许大量涌入的质子通过线粒体内,膜,终止线粒体,ATP,的合成,.MPT,导致的线,粒体,ATP,耗竭会引起线粒体基质扩张和,外膜通透性增加,以及从内膜中释放细,胞色素,C,和其他促凋亡线粒体蛋白质进,入细胞质。,25,?,线粒体决定着肝细胞的生死,:,线粒体,?,是初始直接毒性的靶点,MPT,在外在和内,在途径中起着关键作用,线粒体提供大,部分细胞的,ATP,供应,维持着细胞内氧和,氮自由基,.,线粒体损伤的程度,最后决定,肝细胞凋亡或坏死,.,26,三步损伤模式的优点,?,该模型限定了,DILI,的主要机制,包括初始,损伤的,3,种方式和,3,个连续主要步骤导致,细胞死亡的纵

12、轴,;,?,能够合理解释药物肝损的一些现象（频,繁轻损爆发坏死，长潜伏期肝损等）,27,临,床,表,现,按用药后发病的急缓程度分为：,?,急性药物性肝损伤,占临床报告病例的,90%,以上。病程一般在,3,个月以内，胆汁,淤积型或混合型肝损伤病程可长达,6,个,月。,?,慢性药物性肝损伤,28,急性药物性肝损伤根据血清酶学升高,的特点分为：,1,、肝细胞性损伤：,ALT,升高超过正常值上限,2,倍,以上，,ALP,正常；或,ALT/ALP,升高倍数,5,。,2,、胆汁淤积性肝损伤：,ALP,升高超过正常值上,限,2,倍以上，,ALT,正常；,ALT/ALP,升高倍数,2,。,3,、混合性肝损伤：

13、,ALT,、同时升高，其中,ALT,升高必须超过正常值上限,2,倍，,ALT/ALP,升,高倍数比值在,2,5,之间。,29,1,、肝细胞性损伤,:,临床表现与急性病毒性,肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热,息痛等。,2,、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞,性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、,丙酸酯红霉素等。,3,、混合性肝损伤,:,同时有肝细胞损害和黄,疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗,惊厥药等。,30,?,慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢,性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损,害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能,重叠。,?,生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有,ALT,、,AS

14、T,、,ALP,、,GGT,升高。,?,临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能,衰竭。,?,常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰,吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫,氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物,等。,31,诊,断,32,我国诊断标准：,1,、肝脏损害大多出现在用药后,1,4,周内，少数药物潜,伏期长。,2,、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。,3,、周围血液中嗜酸粒细胞大于,6%,。,4,、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。,5,、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞,(,白细胞,),移动抑制试验阳,性。,6,、肝炎病毒标志如,HBsAg,、抗,-HBc,抗体、抗,H

15、AV(IgM,型,),抗体、,抗,HCV,抗体、抗,HEV,抗体等阴性。,7,、偶然再次给药可诱发。,凡具备上述（,1,），加上（,2,）（,7,）项条件中任,2,项，,可考虑诊断为药物性肝损伤。,33,1997,年欧洲,Maria,标准,用药与临床症状出现的时间关系,A.,用药至症状出现或检查异常时间,4d,8,周,(,再用药时,4d,以内,) 3,4d,以内或,8,周以后,1,B.,从停药至症状出现时间,0,7d 3,8,15d 0,16d(,除胺碘酮外,) -3,C.,停药至检查正常的时间,(2,倍正常值,),胆汁淤积,6,个月或肝细胞损伤,2,个月,3,肝细胞损伤,2,个月,0,除外其

16、他原因,病毒性肝炎,(HAV,、,HBV,、,HCV,、,CMV,和,EBV),、酒精性肝炎、,阻塞性黄疸、其他,(,妊娠血压低下,),完全除外,3,部分除外,1,可能有其他原因,-1,可疑其他原因,-3,肝外症状,出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多,(6%),4,项以上阴性,4,2,3,项阳性,3,1,项阴性,2,无,1,有意或无意再用药,出现症状,3,无症状或未再给药,0,所用药物有肝损报告,有,2,无,(,上市,5,年内,) 0,无,(,上市,5,年以上,) -3,最后判断,:17,确定,14,17,可能性大,10,13,有可能,6,9,可能性小,6,除外,34,临床分析线索,

17、：,1,、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变,的时序特征：首次用药出现在,5,90,天，停药,后迅速恢复，再次用药出现。,2,、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和,胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病,毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、,休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或,代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致,肝损伤。,3,、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品,说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。,35,治,疗,1,、立即停用引起肝损害或可疑的药物。,2,、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清,除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进,药物排泄。,

18、3,、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标,的变化。,4,、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤,发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用,的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰,胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素,制剂。,5,、皮质激素有减轻淤胆的作用。,7,、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝,移植。,36,特殊解毒剂,1,、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量,的维生素,B6,静脉点滴。,2,、,-,乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者,有特殊的疗效。,37,预,防,1,、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有,肝毒性的药物。,2,、忌长期用药及滥用药

19、物，已出现过反应者应,避免再次给与同样或相似药物。,3,、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病,的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和,过敏体质。,4,、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能,进行估计，用药期间适时监测。,5,、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物,治疗。,38,监,测,?,无明显肝毒性的药物不需要监测。,?,有肝毒性可能的药物需要密切监测。,?,肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。,?,ALT,升高超过正常值上限,2,5,倍，但无临床症,状，,2,4,周监测血清生化指标。,?,ALT,升高超过正常值上限,3,倍，,TBIL,升高超过,正常值上限,2,倍，,ALP,正常

20、，提示肝细胞性黄,疸，立即停药。,?,ALT,升高超过正常值上限,10,倍，肯定为急性肝,损伤，立即停药。,39,急性药物性肝损伤全国多中,心回顾性病例调查,中华医学会消化分会肝胆疾病协作组,40,方,法,采用多中心回顾性病例登记调查方法，,收集统计全国,14,家大型医院,2000,年,1,月,2005,年,6,月间成年住院病例，分析急,性药物性肝损伤临床征象，按照国际共,识意见诊断方法，进行急性药物性肝损,伤关联性评价，列出可能导致急性药物,性肝损伤的药物。,41,结,果,42,全国,14,家医院年度病例报告数及其年度分布,0,50,100,150,200,250,300,350,400,2000,2001,2002,2003,2004,2005,报告数,43,全国,14,家大型综合性医院,2000,年到,2005,年急性药物性肝损伤成年住院病例,1207,例，其中有,185,例因个案调查资料不完,整无法纳入分析，可供实际分析病例数,1022,例。,44,急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之