高脂血症的个体化药物治疗

1、高脂血症的个体化药物治疗,冀 玮 中南大学临床药理研究所,高脂血症,最新的中国居民营养与健康状况调查结果显示，我国约6000万成人肥胖，高脂血症病人有1.6亿，其发病率还有继续上升的趋势。高脂血症已经成为当今严重威胁人类生命和健康的疾病。,高脂血症,判断血脂异常症，临床上常检测血总胆固醇（tc）、三酰甘油（tg）和高密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）水平，通常分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合型血脂异常症三种。其治疗方法是降低血tc、tg和ldl-c水平，提高血hdl-c水平。,调脂药物,hmg-coa还原酶抑制剂（他汀类） 苯氧芳酸类（贝特类 ） 胆汁酸螯合剂类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂（依

2、泽替米贝） 据医院调脂用药联网监控数据表明，2oo4年16城市样本医院调脂用药总金额近2亿元，较2oo3年同比增长了35，在心血管用药总额中占6，他汀类药物是调脂类 药物中备受瞩目的类别。,各类降血脂药物对血脂的影响(%),他汀类调脂药,2004年全国调脂类药物市场已超过了30亿元，其中他汀类药物占据13。据统计， 迄今为止，全球开发和在研的他汀类药物已有1 2个品种。2004年在我国销售的他汀类调脂药主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品种， 占医院心血管用药整体份额的5左右。 最新上市的有罗苏伐他汀（超级他汀）和匹伐他汀. 他汀类药物具有除降脂作用外的心脑血管保护作

3、用，如改善内皮功能、抗炎、抑制血管平滑肌的迁移和增殖，稳定斑块和抑制血栓形成等。他汀类药物的发现和运用，开辟了调脂治疗的新纪元。,已批准上市的hmg-coa还原酶抑制剂,他汀类药物临床应用效果的多样性,大规模临床试验表明他汀类药物降低血浆ldl的幅度在个体间差异由1070不等 。 1997年的一项临床治疗研究表明，在接受不同剂量的辛伐他汀治疗的156例受试者中，近10无明显疗效 。 2001年，西立伐他汀被退出市场，因为其导致横纹肌溶解的频率为其他他汀类药物的1050倍 。,interindividual variability in drug response,age elderly chi

4、ldren neonates,weight,sex,height,genotype,environmental factors diet / smoking / comedications,concomitant disease,disease process,产生药物反应个体差异的原因,基因导向型个体化药物治疗,绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素造成的。 基因导向型个体化药物治疗：利用先进的分子生物学技术和基因芯片技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和

5、经济负担，从而达到最理想的治疗效果。,个体化用药,proportion of drugs metabolized by individual cypp450s,major cyp450 content of human liver,cyp450主要药物代谢酶,主要的药物转运体,与他汀类药物有关的药物代谢酶和转运体,cyp450酶遗传多态性影响他汀类药物的临床应用,cyp3a44：辛伐他汀 cyp3a53：辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀 cyp2d6 10：辛伐他汀 cyp2c93：氟伐他汀 罗苏伐他汀 普伐他汀和匹伐他汀不经由p450酶代谢，目前未见有cyp450酶遗传多态性影响其应用的报道，

6、因此较为安全。,cyp3a4,人体内最主要的药物代谢酶，代谢超过50的常用药物，个 体间的活性差异显著。 遗传多态性：cyp3a44（ile118val） 功能意义：导致酶活性降低 发生频率：3.32%（大陆） 1.5%（台湾） 目标药物：辛伐他汀,an wang , hong-hao zhou et al (2005) ile118valgenetic polymorphism of cyp3a4 and its effects on lipid-lowering efficacy of simvastatin in chinese hyperlipidemic patients. eur

7、j clin pharmacol (2005) 60: 843848,不同基因型的高脂血症患者口服辛伐他汀(20 mg/day, 4 weeks)后的降脂疗效比较,cyp3a5,cyp3a家族的另一亚型，同cyp3a4一样可代谢许多种药物，个体间存在着显著的差异性表达。 遗传多态性：cyp3a53 功能意义：导致酶活性表达缺失 发生频率：77.8%(大陆) 72.6%(台湾) 70%(韩国) 71%(日本) 目标药物：辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀,kari t. kivisto et al (2004) lipid-lowering response to statins is affect

8、ed by cyp3a5polymorphism.pharmacogenetics 2004, vol 14 no 8,口服他汀类药物一年，不同cyp3a5基因型之间血浆ldl浓度、总胆固醇改变量和ldl改变量的比较。,cyp2d6,cyp2d6参与代谢的药物占总p450代谢药物的30，且许多相关药物的治疗浓度范围窄，低浓度时疗效不佳，而较高浓度时出现毒性作用，所以cyp2d6的多态性研究有很强的临床意义。 中国人群中cyp2d6基因突变的功能意义及其分布频率,andr b. mulder et al (2001) association of polymorphism in the cyto

9、chrome cyp2d6 and the efficacy and tolerability of simvastatin. clinical pharmacology 93(8):1046-50.,c3435t,kouji kajinami et al (2004) polymorphisms in the multidrug resistance-1 (mdr1)gene influence the response to atorvastatintreatment in a gender-specific manneram j cardiol. 2004 apr 15;93(8):10

10、46-50.,haplotype(g2677t/a + c3435t ),2:gc /gc 1:gc/t(a)t 0:t(a)t/t(a)t,p0.05,*5 and *15 haplotype,slco1b1在中国人中常见的两个基因突变：a388g和t521c,frequencies of slco1b1 variants among different ethnic populations,tc ldl-c hdl-c tg,slco1b1 521tc19(5):375-80 研究者对66名使用他汀类药物（普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀）的高血脂患者进行slco1b1 521tc的基因分型，比

11、较不同基因型之间他汀类药物的降脂效果（测定治疗前后患者的tc、ldl-c、hdl-c和tg），发现携带521c的患者其tc的降低程度明显弱于只携带521t的患者。 slco1b1 521tc这一基因突变可影响多种经由oatp-c转运的他汀类药物的疗效。,slco1b1 的单倍型分析 slco1b1 *1a、*1b和*15是该基因在中国人中最常见的单倍型,slco1b1单倍型79: 419-26.) variant group: slco1b1 haplotype *15(388ag和521tc） slco1b1 haplotype *17(11187ga,388ag和521tc）,slco1b

12、1单倍型73:554-65.,oatp-c*1b/*1b(21.7%) oatp-c*1b/*15(14.2%) oatp-c*15/*15(0.8%),slco1b1单倍型 abcg5/g8(di9h) 目标药物：阿托伐他汀 发生频率：15%(a-204c) ; 功能意义：携带abcg8等位基因h19患者血清ldl-c下降幅度显著大于dd纯合子，这个差别在同时携带有cyp7a1野生型基因的受试者中进一步扩大，但随着携带变异型等位基因数目的增加，血清ldl-c下降的幅度降低，而且abcg8 di9h变异对阿托伐他汀的疗效不再产生影响。 k. kajinami et al. / atherosc

13、lerosis 175 (2004) 287293,cyp7a1a-204c和abcg8d19h分别可以解释不同基因型携带者治疗后血脂下降值之间差异的4.5和3.0 ，而两者的累积效应则可以解释此差异的8.0 。这是迄今为止第一个关于位于不同基因且对同一表型产生相反作用的两个多态性累积作用的研究。,k. kajinami et al. / atherosclerosis 175 (2004) 287293,337名高脂血症病人/10mg阿托伐他汀,胆固醇酯转移蛋白(cetp),cetp在胆固醇逆转运(rct)中起核心作用，由此将外周组织中的胆固醇转移至肝脏，胆固醇被优先分泌入胆汁，cetp是几

14、种对rct起关键作用的蛋白之一。 遗传多态性： taqib多态性（内含子） ；a-629c（启动子） 目标药物：阿托伐他汀；普伐他汀 发生频率：40%(taqib多态性) ; 功能意义：两个基因位点的多态性对于他汀类的疗效都存在影响，并且两者之间可能存在连锁不平衡。b1b1cc基因型者的血浆基础c etp活性较高，hdl的浓度较低，因而比较容易形成动脉粥样硬化，但相对的，该基因型的患者，其对于他汀类药物治疗后获益也较多。,diabetes care, volume 26, number 4, april 2003,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,

15、217例2型糖尿病患者,kuivenhoven等在807例参加regress的冠心病患者中的研究发现，在用普伐他汀40 mgd治疗2周后，使b1b1基因型患者冠状动脉狭窄进展减慢，但对于b2b2基因型无影响，而对于血脂的影响，cetp各基因型之间无明显的差异。 (ja kuivenhoven, jw jukema, ah zwinderman，the role of a common variant of the cetp gene in the progression of coronary atherosclosis,n engl j med，1998，338：86-93),肝脂酶(hep

16、atic lipase，hl),肝脂酶，是血浆中一个脂肪分解酶，在ldlc和hdlc的新陈代谢中起重要作用。 遗传多态性： c-514t（启动子） 目标药物：洛伐他汀；烟碱；考来替泊 发生频率：2050 功能意义：zambon等研究了49例血脂异常的冠心病患者，发现不同的hl启动子基因型对调脂治疗的效果有明显的差异。在用洛伐他汀+考来替泊或者烟酸+考来替泊治疗2.5年后，发现cc基因型比tc和tt基因型的hl活性降低明显，治疗后ldl-c和hdl2-c均显著降低。同时，cc型患者96冠心病可有逆转，而tc型仅有6o逆转，tt型无一例逆转。由此提示，在血脂异常的冠心病患者，hl基因c-514t多

17、态性对预测调脂疗效及其对冠心病的治疗价值有一定意义。,alberto zambon, md, phd, common hepatic lipase gene promoter variant determines clinical response to intensive lipid-lowering treatment, circulation. 2001;103:792-798.,肝酯酶在降脂治疗中扮演的重要角色,c-514t对冠心病治疗预后的影响,figure 1. change in hl activity (a), ldl buoyancy (b), and percent hdl

18、2-cholesterol (c) during intensive lipid-lowering therapy in patients with different hl gene promoter genotypes (cc,tc, and tt).,低密度脂蛋白受体(ldl-r),ldl-r基因突变是造成高胆固醇血症的主要原因，突变可造成受体的缺失，或者受体功能的缺陷。同时，ldl-r基因突变对于他汀类疗效亦有影响。 遗传多态性：15 kb(受体缺失）； w66g（受体缺失）；c646y（受体缺陷） 目标药物：各种他汀类药物 功能意义：在家族性高胆固醇血症患者中， ldl-r基因突变的

19、类型(受体缺失或受体缺陷)对他汀类药物的疗效会有不同的影响。同时ldl-r基因突变的类型还会改变apoe基因多态性对他汀类药物疗效的影响。,研究63例杂合子型家族性高胆固醇血症的青少年（其中47例用辛伐他汀20 mgd治疗6周，另16例以安慰剂对照）在ldl-r缺失的个体其平均总胆固醇和ldl-c下降的程度要低于ldl-r缺陷的个体，其差别具有统计学意义,m.-c. vohl et al. /atherosclerosis 160 (2002) 361368,在47例用辛伐他汀（20 mg/d）治疗6周的杂合子型家族性高胆固醇血症的青少年之中, ldl-r缺陷的患者疗效呈剂量依赖性，ldl-r

20、缺失的患者则否。,m.-c. vohl et al. /atherosclerosis 160 (2002) 361368,带有apoe的e2等位基因的个体在辛伐他汀治疗后血浆ldl-c下降程度大于e3和e4的携带者，但这一结果只有在ldl-r缺失的个体中达到统计学意义，这一结果表明：apo e基因型对于辛伐他汀疗效存在影响，但是受到ldl-r基因突变种类(受体的缺失或缺陷)的限制。,m.-c. vohl et al. /atherosclerosis 160 (2002) 361368,arteriescler thromb vasc bi0l， 1998。18:1007-1012,cout

21、ure等在杂合子性的家族性高胆固醇血症儿童和青少年中的研究发现：在用辛伐他汀20mgd治疗6周后，w66g突变、 15 kb突变以及c646y突变其ldl-c下降的幅度分别为31 、38 和42 (p0.05)。,载脂蛋白e(apo e),载脂蛋白e:在脂质代谢中apo e作为配体与ldl-r和apo e受体结合,已知影响普通人群ldl-c水平的遗传因素中，apoe是最重要的一个。 遗传多态性：人类的apo e是一个由三个等位基因2， 3和 4确定的遗传多形性蛋白。 发生频率：在正常人群framingham研究的2457例研究对象中，评估apo e等位基因频率，2，3和4分别是8，78和14。

22、 目标药物：各种他汀类药物 功能意义：几项研究发现，个体的apo e基因型和他汀类药物治疗的血浆脂蛋白-脂质变化之间有重要的交互作用。他汀类药物对等位基因2携带者的降脂作用最强，而在4携带者中往往疗效不佳, 3携带者的降脂疗效介于两者之间.,ordovas jm. atherosclerosis，1995113：157-166koimyshi tj cain phannacol, 2ool.41：1055-1058,ordovas等的研究表明，在97例原发性高胆固醇血症患者中，用普伐他汀40 mgd治疗12个月后，2等位基因携带者ldl-c下降的程度大于3纯合子及4基因的携带者，并且有统计学意

23、义。这一结果表明普伐他汀的疗效受apo e基因型的影响。 kobayashi等在日本的型高脂血症患者用20 mgd普伐他汀治疗后进行的研究也得到了类似欧美的结果，即2等位基因携带者ldl-c下降的程度大于3纯合子及e4基因的携带者。,hmg-coa还原酶,hmg-coa还原酶:是胆固醇合成的限速酶，为他汀类药物作用的靶标。 遗传多态性：snp12和snp29组成的单倍型 发生频率： 目标药物：普伐他汀 功能意义：基因组学研究结果显示编码hmgcoa还原酶的基因突变导致普伐他汀降低胆固醇的作用显著降低,chasman dijama，2004，291：2821-2827,对于hmgcoa还原酶基因

24、snp12杂合子个体来说，其服用普伐他汀后总胆固醇下降0.85 mmol /l，而其他野生纯合子个体平均总胆固醇变化为1.09mmol/l。总体有效性下降21.8(or 0 24，95c1 0.100.38，p=0.001)。 对于snp29来说，与野生纯合子相比，杂合子个体有效性下降22.3 (or 0.24，95 cl 0.10-0.38，p0.001)。 这种效应主要表现在ldl-c上，携带杂合子的个体ldl-c下降幅度低于野生纯合子个体近19(p值0.005)。,其他调脂药物的个体化药物治疗,贝特类药物：作用机理为激活核膜上的过氧化酶体激活增值型受体（ppar），是降低甘油三酯（tg）水平最有效的药物。 代表药物：吉非罗奇（gemfibrozi） 非诺贝特（fenofibrate）,吉非罗奇（gemfibrozi）,相关基因：ppar 遗传多态性：l162v 发生频率：6.2（欧洲人）；12.85（加拿大人） 目标药物：吉非罗奇 功能意义：携带162v等位基因的个体比162l纯