去乙酰化酶的功能及调节

1、去乙酰化酶及相关疾病,李方晖 09,10,9,前言,热量限制（caloric restriction, cr）可以延长众酵母、蠕虫、啮齿动物和非人类灵长类动物等物种的寿命（bordone et al 2005）。酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇中sir2过表达可以通过与cr类似的过程延长寿命。,依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（nicotinamide adenine dinucleotide, nad+）的去乙酰化酶（sirtuin, sirt）与酵母sir2蛋白同源。,1.sirts的功能,sirt家族包括sirt1sirt7，具有共同的由275个氨基酸构成的保守核心催化区位，但具有不同的功能和亚细

2、胞定位（pfister et al 2008）。sirt1、sirt2、 sirt3和sirt5去掉组蛋白和非组蛋白的乙酰基，sirt4和sirt6主要是单adp 核糖转移酶，sirt7的活性还不是十分清楚。,sirt七个成员中sirt1与sir2最相似，主要定位在细胞核，去乙酰化h3和h4组蛋白和nf-b、p53、foxo、ku70和过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1 a（peroxisome proliferator-activated receptor g coactivator-1a, pgc-1a）等转录因子。,handling stress,sirt1 is a deacety

3、lase that is activated by a variety of stressors and targets transcriptional regulators including p53, nf-b, hsf1, foxo1, 3, and 4, and pgc-1. these factors then control adaptive responses that modulate life span. ac, acetyl group.,saunders lr, verdin e. 2009. stress response and aging. science. 323

4、(5917): 1021 1022.,/cgi/content/full/sci;323/5917/1021?maxtoshow=&hits=10&hits=10&resultformat=&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&firstindex=0&volume=323&firstpage=1021&resourcetype=hwcit,引起寿命延长作用的热量限制，氧化应激,寿命调节,蛋白质内稳态,炎症,细胞衰老,应激抵抗作用,代谢调节,ac：乙酰基团,长寿因子对寿

5、命延长的介导作用,细胞凋亡,2.sirt1调控,2.1 转录及翻译后修饰,e2f1和p53既是sirt1去乙酰化底物，同时也影响sirt1表达。 e2f1在细胞应激时能诱导sirt1转录（wang, c. et al.2006）； p53通过绑定到sirt1启动子反应元件上抑制其转录过程；,肿瘤抑制因子hic1通过与sirt1蛋白形成共抑制复合物后，结合到sirt1启动子上游的加强子元件上，负反馈调控sirt1的转录过程（chen, w. y. et al.2005）。,肿瘤抑制因子microrna 34a(mir-34a)通过绑定于sirt1的3utr抑制sirt1表达(munekazu y

6、amakuchi,2008；munekazu yamakuchi 2009).,tsutomu sasaki等（2008）发现sirt1也含有磷酸化位点，细胞周期依赖性激酶（cdk1/cyclin b）能磷酸化sirt1，调节其结构和活性。,乳腺癌中发现的aros也正调控sirt1蛋白水平、dbc1则起负调控的作用（kim e. j.2007）。 iwahara n等（2009）也发现了神经干细胞核受体tlx激活元件能绑定sirt1基因上游启动子元件上调sirt1表达。,2.2 小分子物质,细胞内nad外，还有外源性小分子物质，如白藜芦醇（lagouge et al 2005）、花青素（lee

7、 ya et al 2008）、槲皮素（davis，2009）以及蔬菜、水果、谷类食品、红葡萄酒和茶中含有的多酚等等（de boer et al 2006。 耐力运动及热量限制也能上调sirt1水平。,现已公认的sirt1抑制剂有尼克酰胺、sirtinol等 .,sirt1亚细胞定位,不同细胞及同种细胞不同阶段sirt1亚细胞定位,eriko michishita等（2005）研究发现人类的sirt1蛋白具有结构进化保守性和亚细胞定位和功能的不保守性。 他们研究前列腺上皮细胞和成纤维细胞发现，sirt1主要定位在细胞核中；精母细胞和骨骼肌成肌细胞也主要定位在细胞核中；而sirt1在室管膜细胞胞

8、质和细胞核都有表达。,eriko michishita等（2005）深入的研究发现，细胞受内源性或外源性刺激后，sirt1存在核内外分布动态变化。,骨骼肌分化过程中伴随sirt1从细胞核穿梭至胞浆；分化成熟的肌管，核内sirt1蛋白绝大多数被转运出核，定位在细胞质中。 12天幼年小鼠的心肌细胞，sirt1定位在核内；小鼠成年后，sirt1在核内和胞质中都有定位（masaya tanno，2007）。,神经元和npcs表达的sirt1主要定位在胞质中；npcs受到分化培养基刺激十几分钟后sirt1迅速进入核内，几个小时后sirt1又重新回到胞质中（shin hisahara，2008）。 在线虫

9、中同样发现了sir2核质穿梭（greiss s，2008）。,jin q等（2007）发现在hela细胞中也存在着sirt1核质穿梭，通过截断核定位信号或激活核输出信号，sirt1可部分转运出核。,可推测，这些已研究的细胞中，细胞质sirt1蛋白可能来源于核内。然而，是否所有细胞都存在着核质穿梭机制还有待于进一步研究。,sirt1 亚细胞定位生理功能,在骨骼肌细胞和npcs中发现的sirt1核质穿梭是对细胞分化进行负反馈和正反馈的调控（masaya tanno，2007；shin hisahara，2008）。,线虫的sir-2.1蛋白从核仁转运到胞质与dna损伤诱导的凋亡密切相关（greis

10、s s，2008）。 促进sirt1细胞核定位可作为神经退行性疾病和心肌衰竭的内源性保护机制(masaya tanno et al 2006)。,sirt1核质穿梭也可能是新的细胞凋亡机制 sirt1胞质定位增加了细胞对凋亡的敏感性，而核定位升高了细胞凋亡阈值。 在有丝分裂中期，如果sirt1过多转移出核，将显著增强分裂中期细胞的凋亡（jin q et al,2007）。,qihuang jin等（2007）研究发现，sirt1细胞质定位加强细胞凋亡，但细胞质sirt1诱导的凋亡是依赖于凋亡级联蛋白的 进一步发现，（过氧化氢和无血清）导致细胞凋亡都跟sirt1转移出细胞核有关,sirt1与代谢内稳态,5.sirt1与骨骼肌的代谢可塑性,.sirt1与衰老相关疾病,7. 结语与展望,sirt1可能是人类迄今为止发现的作用最为广泛调节因子。sirt1参与了多种细胞和器官的功能调控