心肌缺血预适应保护机制的研究进展

1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减心肌缺血预适应保护机制的研究进展（作者：单位：邮编：）作者：杨淑艳 钟秀宏 张以忠 郑中华 赵丽微【关键词】心肌；缺血预适应；保护机制心肌遭受一次或几次反复的短暂缺血再灌注后，表达出一种对随后 而来的长时间缺血损伤抵抗能力的增强，称为缺血预适应（IPC）。主要 表现能缩小心肌梗死的面积，改善心肌收缩力，保护冠状动脉内皮和心 肌细胞的超微结构，降低心律失常的发生率，更快地使心肌从再灌注中 恢复心肌顿抑等。早期保护产生在预缺血后3 h内，延迟保护产生在预缺血后2472 h之间。心肌IPC的保护机制目前尚未完全阐明， 研究资料主要可分为特异性和非特异性受体依赖型的

2、保护机制。本文就目前IPC的保护机制研究现状综述如下。1特异性受体依赖型的保护机制1.1腺苷受体腺苷受体有A1、A2、A3三种。其中A1、A3与IPC关系密切, 但二者介导的保护机制及通路不尽相同。A1受体主要通过激活磷酸肌醇 3 激酶（phosphoinositide _|3_kinase,PI3 K） a Kt_Bcl_2 通路来介导IPC,而A3受体则是通过激活 CAMP反应蛋白（CREB）Bcl_2和A KtBcl2通路来介导IPC 1。用腺苷或腺苷激动剂激动腺苷受体， 可增加心肌对缺血损伤的耐受性。阻滞腺苷的A1、A3受体，几乎可完全消除ICP保护作用2。腺苷受体介导IPC与蛋白激酶

3、C（PKC） 及诱生型一氧化氮合酶（iNOS ）的激活有关。1.2缓激肽受体缓激肽受体有B1、B2两种，主要B2受体参与介导IPC保护效 应。缓激肽预处理的兔心与对照组相比冠状动脉血流及左室舒张末压 均有明显改善，给予HDE140 （选择性B2受体阻滞剂），可取消其触 发的心肌保护作用3。缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律 失常的严重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓激肽可 能是通过NO释放而参与对心肌保护作用。1.3阿片受体有K、S、U三种。多数支持K、S受体参与介。3受体分81 与32，其中3 1受体起关键作用。Peart等4用受体激动剂U50488H、ICI204448、B

4、RL53527 分别预处理大鼠，能显著减少 经历缺血再灌注导致的心肌梗死面积。应用阿片受体阻滞剂纳络酮可 阻断保护效应。证实阿片受体参与了IPC的心肌保护作用。阿片受体参与IPC的机制可能与p38MAPK、PKC、热休克蛋白（HSP ）、 核因子KB、环氧合酶2、线粒体ATP敏感性KATP通道（mito KATP） 的激活有关5。1.4 a肾上腺素受体在短暂缺血前后应用选择性a 1肾上腺素受体阻滞剂可消除 IPC；选择性al肾上腺素受体激动剂能产生与 IPC相同的保护作用， 提示al肾上腺素受体在IPC中可能起一定作用。去甲肾上腺素（NA） 实验6证实,缺血期a 1肾上腺素受体上调,NA水平升

5、高，可能参与 IPC的保护机制。具体机制不祥。1.5降钙素基因相关肽受体降钙素基因相关肽受体主要为 CGRP1和CGRP2受体。Zhou 等7报道应用外源性CGRP或用辣椒素预处理刺激内源性 CGRP 的释放可产生预适应样保护作用，且这种作用可被特异性受体阻断剂 CGRP837和CGRP抗体所阻断。Peng等8报道单磷脂A诱 导IPC的同时a CGRP mRNA的表达升高，这种效应可被 LNAME（NOS阻滞剂）完全取消。说明单磷脂A诱导的IPC保护作用 与通过NO途径引起CGRP合成和释放有关，且这种作用是通过a CGRP介导的，NO可能在CGRP的上游起作用。1.6其他血管紧张素H受体、内

6、皮素J受体、M2受体等也参与IPC的保 护作用，其机制不详。2非特异性受体依赖型的保护机制2.1 ATP敏感性钾通道（KATP）KATP通道被认为是预适应反应中的重要因子。KATP通道开放剂可模拟IPC的心肌保护。KATP通道阻滞剂可取消IPC的心肌 保护。腺苷及其A1受体激动剂、阿片肽及PKC激动剂所产生的预适应保护作用均可被KATP通道阻滞剂所阻断。NO、单磷脂A诱导 的IPC也能被KATP通道阻滞剂取消。热应激诱导的心脏保护作用 也与KATP通道激活有关。KATP通道不仅存在于心肌细胞膜上， 而 且还存在于细胞内各种细胞器膜上如线粒体膜、肌质网。mito KATP由Kir6.1、Kir6

7、.2和硫脲类受体SUR2等亚单位组成9。实验证实， IPC使Ca2+内流,引起mitoKATP通道开放,释放活性氧簇（ROS）， 使NO生成增多,触发链式激酶反应，再反馈作用于mitoKATP,使其长 时间保持开放状态10,导致线粒体内膜通透性转运孔的开放，促 使Ca2+排出线粒体。Sasaki等11发现,在开放细胞膜KATP时 阻断mito KATP,能阻断IPC心肌保护作用。说明 mito KATP在IPC 中作用更为重要。2.2 一氧化氮合酶（NOS）NOS有神经型（nNOS ）、内皮型（eNOS）和诱生型（iNOS ）。在IPC中，主要涉及eNOS和iNOS。IPC的早期主要是Ca2+

8、依赖 型的eNOS活性增强，合成NO而驱动IPC的早期保护作用；晚期 主要是非Ca2+ 依赖型的iNOS的诱导、激活。产生NO驱动IPC的 晚期保护作用12。实验发现缺血24 h后，心肌组织内iNOS的表 达增强13。在IPC前使用抗氧化剂，PKC抑制剂及酪氨酸抑制 剂，24 h后iNOS表达受到抑制，提示iNOS的触发涉及到NO参 与信号传导途径、自由基和 PKC。IPC 24 h后早期使用iNOS阻滞 剂可使COX2明显减少且心肌保护作用减弱，但用COX；2阻滞剂并 不影响iNOS的活性14。说明COX2在iNOS下游起作用。Xuan等15研究表明，心肌经短暂的缺血再灌注后，NO的生物合成

9、增加。NO可以直接作用于心肌细胞、调节血管平滑肌张力和保护血管 内皮而发挥心肌保护作用。2.3热休克蛋白（HSP）HSP分为四个主要家族：HSP90家族、HSP70家族、HSP60 家族和小分子HSP家族。HSP作为一种分子伴侣，可以协助新生蛋 白质转位，保护重要的结构蛋白质，维持正常蛋白质的构象，保持线 粒体的功能，减少缺血心肌细胞凋亡。IPC后24 h心肌细胞组织 HSP70表达增高。转染HSP70基因能减轻心肌缺血再灌注损伤。 用 二氮嗪（mito KATP开放剂）处理鼠心,在开放 mito KATP的同时， HSP27活性明显增强，两者共同起心肌保护作用16。HSPs的IPC 诱导作用

10、能被PKC的阻滞剂阻滞，提示PKC通过HSPs增殖而调节 心脏保护作用。2.4锰超氧化物歧化酶（MnSOD） MnSOD具有抗氧化作用可以 保护心肌。在犬心，IPC后线粒体中MnJSOD的活性增高,在时程上 与IPC的双相保护作用一致。又实验显示，在缺血再灌注过程 中,Mn SOD从线粒体大量释放入胞浆导致胞浆中MnSOD增多，是缺血再灌注造成心肌损伤的一个关键因素，而IPC可以明显减少缺血 再灌注过程中线粒体 MnJSOD的释放量,使MnSOD在线粒体中数 量多且活性强，从而起到心肌保护作用17。2.5环氧合酶_2（COX2）Shinmura等18丨发现缺血预处理后24 h,COX_2表达增

11、 加，此时给予COX2阻滞剂可阻断延迟相IPC的心脏保护作用。应用 PKC、PTK、nF K及NOS阻滞剂，则阻断COX2的升高。Shinmura 等19在清醒兔心脏IPC后24 h , COX2蛋白表达水平上调，心 肌组织中 PGE2、6_keto_PGF1 a和6_ketoPGF2 a含量也增加，用 COX2选择性抑制剂可消除前列腺素的增加，阻断IPC延迟相的心肌保护作用，并提示PGE2和PGI2是这种COX2依赖性保护作用 的效应物。COX【2在IPC中通过与iNOS协同发挥保护作用。2.6其他许多实验发现IPC过程中肿瘤坏死因子2 MTNF2 0)、IL 1、IL_6、 细胞间黏附分子

12、_|1(ICAM_|1)等呈动态变化，但机制不清。总之，IPC的保护机制目前尚未完全阐明，但其过程很复杂，涉及 许多因素参与，且各因素并非孤立存在，它们之间存在交叉、错综复 杂的联系。例如：PKC可以由ROS途径激活，也可以由PI3和eNOS 途径激活，IPC的保护作用可能通过多种机制参与，详细确切的机制有待于进一步研究。【参考文献】1 Samarjit Das，Gerald A Cordis， Nilanjana Maulik,et al.Pharmacological preconditioning with resverat rol : role of CREBdependent bcl

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