早老性痴呆疫苗的研究进展

1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减早老性痴呆疫苗的研究进展（作者：单位：邮编：）【关键词】 早老性痴呆；疫苗早老性痴呆又称阿尔茨海默氏病（AD），是一种以记忆力减退、认 知功能障碍、行为异常为特征的脑退行性疾病。目前为止，AD的发病机制不完全清楚，也没有很好的药物治疗。大多数研究者认为，B 淀粉样蛋白（A B）在脑内的异常沉积是AD发病的关键，因此研究如 何阻断和延迟AD患者早期AB的聚积以及如何消除已形成的A B斑块 沉积成为治疗AD的切入点。通过免疫学的方法减少和清除 A B可能 是治疗AD的重要途径，以A B作为免疫原制备疫苗来干预已成为治 疗AD的一个重要方向，本文介绍 AD疫苗研究

2、的最新进展。1疫苗研制的理论基础疫苗研制的理论依据来源于人们对 AD病因及发病机制的 认识。近年的研究发现环境或基因突变导致淀粉样前体蛋白（APP）代谢异常，在神经元细胞外淀粉样蛋白沉积，形成早老性斑的中心，并 造成神经元损伤，大脑发生萎缩引起痴呆症。关于AD的发病机制，目前普遍认为是A B病因学说。病理 上AD表现为在神经细胞之间出现大量的B淀粉样纤维沉积，神经细 胞内出现神经原纤维缠结，伴有神经细胞的死亡，神经突触和皮质神 经细胞胆碱能受体丢失。A B是盼泌酶和y分泌酶分解APP形成的。 A B可聚集形成寡聚物以及A伪衍生的扩散配体，它们能快速地、高亲 和性地与突触和细胞膜结合，引起钙内流

3、和细胞凋亡1, 2。A B也 诱导脂质的过氧化，产生自由基和反应氧族，自由基和反应氧族可导 致细胞骨架和线粒体的解体，从而引起细胞凋亡3。A B致神经细胞凋亡的作用还与它引起的微管相关蛋白 (Tau)蛋白过磷酸化和半胱 氨酸蛋白酶(caspase _|3)的活化有关。神经原纤维缠结是神经元异常 集聚形成的不溶性复合物，主要由过磷酸化的细胞骨架蛋白Tau蛋白组成。AB诱导氧化应激可激活一些激酶，这些激酶使微管蛋白磷 酸化。由于Tau蛋白过磷酸化，影响Tau蛋白的结合和稳定微管的 能力，从而引起神经细胞凋亡4，5。由此可见，A B的生成并聚合 成纤维沉积，继而引起神经细胞的损害是 AD发生发展机制

4、中的关键 环节。从理论上分析，如果能抑制 A B的沉积或促进A B的清除，有可 能阻止AD的进展甚至逆转其病理过程，通过免疫学的方法减少和清 除A B在脑内的沉积可能成为AD治疗领域中的一条重要途径6。2疫苗的种类2.1 A 342多肽疫苗 从老年斑和神经纤维缠结中分离出分子量 4 200的3淀粉样肽表明它可能是一个重要的病因学因素7。105例59岁到109岁的衰老和痴呆症病人的尸检结果表明 A B与衰老和 痴呆密切相关8。因此最先研制的疫苗是以 A B蛋白作为免疫原制 备的疫苗(Amyloid _beta protein,A 342疫苗)。这种疫苗是以合成全 长A 31 42多肽为基础，它可

5、以刺激机体产生相应抗体，通过与 A 3 抗原发生反应，激活巨噬细胞等清除抗原 抗体复合物，从而达到清 除A 3沉积的目的。Schenk(1999)首次实验证明用 A 3疫苗免疫转基 因AD模型鼠(PDAPP) 后,可以阻止6 w龄鼠淀粉样蛋白的沉积以及 神经性营养不良，对11 w龄的老年鼠可以明显缩小 AD样病变范围 和缓解其类似AD的病理过程9。Janus和Morgan等进一步研究 发现，A傑2疫苗减少PDAPP鼠脑内老年斑及3淀粉样沉积的同时， 还逆转了认知、学习和记忆障碍等行为上的改变10，11。2002年英国爱尔兰公司研制了一种命名为 AN1792AD疫苗，1期临床试验 未发现明显副反

6、应，但应用于临床H期试验时，约6%的受试病人出现了脑膜脑炎而终止试验，经病理学证实脑血管周围有CD4+或CD8+T细胞浸润，提示与T细胞介导的自身免疫反应有关，而与病 人血清中的抗体水平无关12，13。鉴于此，最近有报道通过阻断 T细胞应答所需的信号途径来降低 A 3多肽疫苗引起的副作用14。2.2 A 3短肽疫苗由于上述A 342多肽疫苗可引起T细胞介导的 自身免疫反应性脑膜脑炎，不少学者研究了 A3多肽疫苗的结构与免 疫原性的关系，发现A 3多肽疫苗具有T细胞和B细胞表位，而引起 A 3多肽疫苗副作用的主要是T细胞表位。为减轻A 3多肽疫苗引起的 副作用，有学者通过预先设计抗原表位来减小细

7、胞免疫反应和炎症反应。如Kim等以腺病毒载体编码A pl6作为免疫原诱导产生了针对 A B蛋白的免疫反应，与编码粒细胞、巨噬细胞一集落刺激因子的腺病毒 载体同时给予可产生滴度更高的lgG1抗体，是一种抗炎症的Th2型 反应，免疫组化分析免疫小鼠脑内无炎症相关的病理改变；该抗体能与脑内A B老年斑发生反应，证明其有抗体活性，结果表明这种腺病 毒载体编码的11个A B16连接的肽段是一种更为安全的 AD疫苗15。Maier和Lemere设计了一种只具有B细胞表位而无T细胞 表位的A B免疫原，该免疫原在野生鼠和转基因鼠内诱导产生了抗 A B 特异性抗体，但无 A B特异性细胞免疫16，17。在此基

8、础上，设 计者选用4种小分子肽免疫原（分别名为R2xA B115、2x A 15、 T1R A115、T1 A115），与突变大肠杆菌热稳定肠毒素一起鼻内 免疫野生鼠，诱导产生了高滴度的抗体；然后用R2x A 15或2x A 115免疫家族性AD鼠，诱导产生了高滴度的非炎症性 Th2型反应 （IgG1和IgG2b），明显减少了老年斑内 A 的负荷，降低了脑内A 的水平，经水迷宫等行为实验证实 2x A （3115免疫的DAPP鼠的记 忆改善与抗A 抗体的滴度有关，提示该免疫原是一种有希望的AD疫苗18。Chackerian将A 短肽免疫原与病毒样颗粒连接制备的 疫苗免疫小鼠，结果发现该疫苗诱导产生了A0.27 Movsesyan N , Ghochikyan A, Mkrtichyan M , et al.Reducin