细胞因子与系统性红斑狼疮

1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减细胞因子与系统性红斑狼疮（作者：单位：邮编：）【关键词】细胞因子系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE是一个临床表现复杂多样，累及多系统、多 脏器的自身免疫性疾病。其病因目前仍不完全清楚，可能是在遗传因 素的基础上，受环境因素刺激，促发异常的免疫应答，持续产生大量 的致病性自身抗体和免疫复合物，免疫复合物广泛沉积于组织器官， 从而引发相应的病理损害。SLE的免疫应答异常可以出现在多个方面 和多个水平，并与许多细胞因子密切相关。自身免疫系统调节功能失 调、细胞因子网络失衡是SLE及狼疮性肾炎（LN发生、发展的重要 因素。1细胞因子与SLE发病细胞因子是活化的免疫

2、细胞和某些基质细胞分泌的介导和调节免 疫、炎症反应的小分子多肽，在免疫系统细胞间起相互联系的介导作 用，以决定免疫应答的性质。许多细胞因子、细胞因子受体、趋化性 细胞因子及其受体参与SLE的发病。1.1肿瘤坏死因子（TNF 近年研究表明，肿瘤坏死因子、细胞表面膜结合型肿瘤坏死因子受体（mTNF-R和可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R共同组成一个复杂的生物学系统，参与自身免疫病的病理 生理过程。肿瘤坏死因子可激活 T、B淋巴细胞，诱发炎症反应，是 在SLE的炎症与自身免疫反应中起重要调控作用的细胞因子，与SLE及LN的发生和转归密切相关。研究发现 SLE患者血清肿瘤坏死因子 a(TNF-a )

3、水平明显升高，且与SLE的活动性呈正相关，肿瘤坏死 因子a可以作为SLE活动性的标志之一 1。李萍等2研究认为SLE 患者血中可溶性肿瘤坏死因子受体水平增高，并可作为病情活动的指 标之一。最近有关肿瘤坏死因子与SLE的研究已涉及到肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体或肿瘤坏死因子促进剂的基因多态性。1.2转化生长因子(TGF 研究发现转化生长因子B( TGF-B)对 免疫系统有显著抑制作用，TGF-B可以与白细胞介素2协同作用，激 活CD8+T细胞(Ts细胞)，抑制抗体的生成量，从而可以缓解 SLE的 病情进展。而TGF-B量的下降可导致B细胞机能亢进，IgG分泌增加， 加重SLE患者的病情。SLE

4、患者体内总TGF-B和有活性的TGF-p的 分泌量均明显下降，TGF-B的生物学活性也下降，而且 TGF-B量的 下降与SLE的活动性呈负相关3。白介素10可以抑制TGF-B的分 泌，而肿瘤坏死因子a和白介素 2可以提高TGF-B的量。1.3干扰素(IFN)目前研究认为I型干扰素在 SLE的发生发展中 具有重要的作用。Bauer等4研究认为目前已知的许多趋化因子是 受I型干扰素的诱导产生，并且它们的血清浓度与反映 SLE活跃程度 的临床体征和实验室指标有着显著的相关，是诊断狼疮病例疾病活跃程度的非常便利的生物标志物。有研究发现SLE患者的干扰素丫的产生量与SLE的活动性存在显著关联，在SLE患

5、者的恶化过程中，其血 清中的干扰素丫量大大增加，这可能与SLE的组织损害有关5。1.4白细胞介素(IL)1.4.1白细胞介素1(IL-1) IL-1是人体重要的炎症介质，在 SLE的 免疫病理过程中起着一定的作用。有研究认为IL-1在SLE患者中的水平下降，导致IL-1受体兴奋剂(IL-1Ra)/IL-1的比值上升，这 可能与SLE的肾脏病变有关。Sturfelt等6的研究发现低水平IL-1Ra与SLE的肾脏损害存在着一致性，是有肾脏损害的SLE患者的特征之一。SLE患者活动期IL-1Ra的血清浓度升高，无肾脏损害 的SLE患者的IL-1Ra水平明显高于有肾脏损害的患者。因此，高浓 度血清IL

6、-1Ra是活动期SLE患者的特征，而IL-1Ra的相对缺乏则是 SLE发生肾脏损害的一个指标。142 白细胞介素2(IL-2)在SLE患者体内，IL-2通常是下降的， 而其受体(SIL-2R)通常是升高的，并与SLE病情活动相关7。IL-2 可以对免疫球蛋白的分泌发挥明显的抑制作用，它即可以与TGF-B 协同刺激Ts细胞，减少抗体的的产生量，也可以单独发挥作用，抑制 自身抗体的分泌。但是在 SLE的恶化过程中会产生大量的IL-2和干 扰素，因此高水平的IL-2可能与SLE的组织损害存在一定的关系。143 白细胞介素4 (IL-4 )研究表明IL-4在SLE患者中的水平 明显高于健康对照组，IL

7、-4在SLE的发病过程中有着一定的作用5。 IL-4可能是通过影响Th2细胞来对SLE发挥病理作用，IL-4在Th2 细胞的发育过程中起着决定性的作用，并与IgG自身抗体的形成和狼疮性肾炎的形成有一定关系。如果用抗IL-4抗体来治疗SLE患者，则可以在一定程度上预防狼疮性肾炎的发生。1.4.4 白细胞介素6( IL-6)研究发现SLE患者中IL-6的水平显 著升高，并且发现IL-6的水平与SLE的活动性呈显著正相关7 IL-6 促进SLE发病的机制在于IL-6能刺激B细胞导致B细胞机能亢进。 另外，用抗CD4抗体治疗SLE可以使患者体内的IL-6的水平下降， 随后导致自身抗体水平的下降，病情有

8、所缓解，这从反面说明了 IL-6 在SLE的炎性病程中所起的促进作用。1.4.5 白细胞介素8(IL-8)IL-8对中性粒细胞和T淋巴细胞有强大的趋化作用，在炎症反应中起重要作用。有研究认为IL-8水平的下降与SLE的活动性显著相关，可作为SLE病情活动的参考指标8。 在活动期SLE患者的体内，自发性产生和脂多糖刺激后产生的IL-8的量都显著下降，因此IL-8的下降是SLE患者外周血单个核细胞有 缺陷的标志，并可能与SLE的感染倾向有关。另外有肾损害的SLE病 人血清中的IL-8明显升高，其原因不明。1.4.6 白细胞介素10 (IL-10)IL-10是强有力的B细胞刺激因子。 IL-10可以

9、刺激B细胞的增殖和IgG的合成，故IL-10的增多可以造 成SLE病人的抗-ds DNA抗体的滴度增高。IL-10与IL-6共同作用B 细胞是造成SLE患者B细胞机能亢进的决定性因素，其中IL-10所起 的作用可能更大一些。另外IL-10的水平与SLE的活动性呈正相关， IL-10越高则SLE疾病活动指数SLEDAI评分越高，因此IL-10是衡 量SLE的活动性的一个指标9。147 白细胞介素12 (IL-12 ) IL-12主要由单核-巨噬细胞、B细 胞产生，可促进ThO细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN- 丫 ；抑 制TO细胞向TH2细胞分化和IgE合成。有研究发现SLE患者血清中

10、 IL-12水平低于正常对照组，活动期患者的IL-12水平也比静止期患 者低。张红娟等10研究认为SLE患者外周血单核细胞分泌IL-12水 平是降低的。在体外,SLE患者分泌IL-12水平降低是由单核细胞而 不是B细胞的分泌能力降低引起的。IL-12水平可作为评价SLE患者 病情活动程度的参考指标。148 白细胞介素13( IL-13)IL-13是一种Th2细胞因子，具有多效性的免疫调节功能，如抑制单核-巨噬细胞产生的炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a等，诱导IL-1受体拮抗剂的产生。弓娟 琴等11研究发现IL-13在SLE患者中呈高水平表达，这可能与 SLE 患者外周血T细

11、胞高度活化、功能异常有关。另外，还有SLE患者中IL-14、IL-15和IL-16水平升高，并与疾病活动性相关的报道。细胞因子的分泌和作用是一个非常复杂的网络系 统，正常情况下，该网络中的各种细胞因子相互调节、制约，保持了 细胞因子网络的平衡。一旦在SLE的发病过程中某一种或几种细胞因 子出现异常，平衡即被打破，从而出现病理效应。2细胞因子与SLE治疗狼疮动物模型的研究证实，抗致病性细胞因子治疗，如抗IFN- a、抗IL-6、IL-8等可抑制狼疮病情进展，为 SLE患者免疫干预治疗提 供了实验依据。2.1抗肿瘤坏死因子治疗TNF-a在SLE狼疮性肾炎中均有高度表 达，与其发病密切相关。但在 S

12、LE中是否运用抗TNF-a治疗目前仍 有争议，因为从大规模的抗TNF-a治疗类风湿关节炎的临床试验中发现,约有16%的患者产生抗ds-DNA抗体,并有短暂的狼疮样综合 征。Aringer等12用TNF-a抑制剂infliximab治疗6例中度活动性SLE患者取得了良好的效果，尽管也出现了意料中的自身抗体滴度 的增高，但并不影响患者其它症状体征的好转，如补体下降、关节疼 痛症状减轻等。其认为可以安全地进行更大规模的临床研究。2.2抗白细胞介素10治疗 活动性狼疮患者的IL-10水平增高，其增 高程度与疾病活动性相关。在狼疮鼠模型中，持续性给予IL-10可加 速肾脏疾病，而抗IL-10单抗治疗可延

13、缓疾病发生。Llorente等13 对6例激素依赖性活动性狼疮患者进行了抗IL-10单抗治疗，21天后，皮肤损害、关节症状和SLEDAI得分均得到改善，且激素剂量得以 下调，疗效持续超过36个月，并认为抗IL-10单抗治疗会使难治性 SLE患者从中受益。此外，还有抗IL-6R、抗IL-12、抗IFN- 丫抗体及抗IFN- 丫受体等 成功用于动物实验性治疗的报道，其在临床的功效及安全性还有待于 进一步研究证实。【参考文献】1 Sabry A,SheashaaH,EI-Hussei niA,etal.Proinflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-6) in

14、 Egyptian activityJ.Cytokine , 2006, 35(3-4):148-153.patie ntswith SLE: itscorrelatio nwith disease2 李萍,赵丽娟,曹建平.血清sTNF-R TNF水平与系统性红斑 狼疮关系的研究J.中华风湿病学杂志，2000, 4( 3)： 172.3 Ohtsuka K, Gray JD, Quismorio FP Jr,et al.Cytok in e-mediated dow n-regulati on of B cell activity in SLE:effects ofin terleuk in-

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