医学中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南解读培训课件

1、中国视神经脊髓炎谱系疾病 诊断与治疗指南解读 简介：简介： 定义： 视神经脊髓炎（NMONMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中 枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎（ON ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）为特征表现，常于青壮 年起病，女性居多，复发率及致残率高。 病因和发病机制： 病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，是不同于多发性硬化 （MS）的独立疾病实体。是体液免疫为主、细胞免疫为辅的CNS炎性脱 髓鞘疾病。 概念的演变过程：概念的演变过程： 传统概念：病变仅局限于视神经和脊髓。 非视神经和脊髓表现： 多分布于室管 膜周围AQ

2、P4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、 下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。 NMOSD：临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓 鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON、单 发或复发性LETM、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体 阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部 分病例最终演变为NMO。 2007年Wingerchuk等将其命名为NMOSD。 2015年国际NMO诊断小组： NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它 是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病 谱。 流

3、行病学特征：流行病学特征： NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、 非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。 性别构成上：NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9-11）:1。 首次发病年龄：见于各年龄阶段，以青壮年居多， 中位数年龄为39岁。 NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等 发生共病现象。 NMOSD为高复发、高致残性疾病，90以上患者为多时相病程；约60的患者在 1年内复发，90的患者在3年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢 体功能障碍、尿便障碍。 流行病学特征：流行病学特征： NMOSD的患

4、病率约为（1-5）/（10万人年），但在非白种（亚洲、 拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。 性别构成上：NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9-11）:1。 首次发病年龄：见于各年龄阶段，以青壮年居多， 中位数年龄为39 岁。 NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥 本氏病等发生共病现象。 NMOSD为高复发、高致残性疾病，90以上患者为多时相病程；约60 的患者在1年内复发，90的患者在3年内复发，多数患者遗留有严 重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。 临床表现及分型临床表现及分型 （1） 疾病 临床表现 MRI影像特征 ON 可为单眼

5、、双眼同时或者相继发病，多起病急， 进展迅速，视力多显著下降，甚至失明，多伴 有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治 疗效果不佳，残余视力 0.1 更易累及视神经后段及视交叉，病变 节段可大于 1/2视神经长度。急性期可 表现为视神经增粗、强化，部分伴有 视神经鞘强化等，慢性期可以表现为 视神经萎缩，形成双轨征。 （2） 疾病 临床表现 MRI影像特征 急 性 脊 髓 炎 多起病急，症状重，急性期多 表现为严重截瘫或四肢瘫，尿 便障碍，脊髓损害平面常伴有 根性疼痛或Lhermitte睁，高 颈髓病变严重者可累及呼吸机 导致呼吸衰竭。恢复期较易发 生阵发性痛性或非痛性痉挛， 长时间瘙痒、顽固性

6、疼痛等。 脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长 节段横贯性损害是其特征性影像表现， 矢状位多表现为连续病变，其纵向延 伸往往超过3个椎体节段以上，少数 病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上 与延髓最后区病变相连。轴位病变多 累及中央灰质和部分白质，呈圆形或 H型，脊髓后索易累及。急性期，病 变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表 现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、 线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性 恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节 段病变可转变为间断、不连续长T2信 号。少数脊髓病变首次发作可以小于 2个椎体节段，急性期多表现为明显 肿胀及强化。 临床表现及分型临床表现及分型 （3） 疾病 临床表现 MR

7、I影像特征 延髓最后 区综合征 可为单一首发症状。表现为顽 固性呃逆、恶心、呕吐，不能 用其他原因解释 延髓北侧为主，主要累及最后区 域，呈片状或线状长T2信号， 可与颈髓病变相连。 疾病 临床表现 MRI影像特征 急性脑干 综合征 头晕、复视、共济失调等，部 分病变无明显临床表现 脑干背盖部、四脑室周边、弥漫 性病变 疾病 临床表现 MRI影像特征 急性间脑 综合征 嗜睡、发作性睡病样表现、低 钠血症、体温调节异常等。部 分病变无明显临床表现。 位于丘脑、下丘脑、三脑室周边 弥漫性病变 疾病 临床表现 MRI影像特征 大脑 综合征 意识水平下降、认知语言等高 级皮层功能减退、头痛等，部 分病

8、变无明显临床表现。 不符合典型MS影像特征，幕上 部分病变体积较大，呈弥漫云雾 状，无边界，通常不强化。可以 出现散在点状、泼墨状病变。胼 胝体病变多较为弥漫，纵向可大 于1/2胼胝体长度。部分病变可沿 基底节、内囊后支、大脑脚锥体 束走行，呈长T2、高Flair信号。 少部分病变亦表现为类急性播散 性脑脊髓炎、肿瘤、脱髓鞘或可 逆性后部脑部样特征。 （4） 实验室检查实验室检查 （1）脑脊液： 多数患者急性期CSF白细胞10106/L，约1/3患者急性期CSF白细 胞 50106/L，但很少超过 500106/L。部分患者CSF中性粒细 胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（OB）阳

9、性率20 CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L。 （2）血清及CSF AQP4-IgG： 公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（CBA） 及流式细胞法，其特异度高达90以上，敏感度高达 70。酶联免 疫吸附法测定（ELISA）AQP4-IgG较敏感，但有假阳性，用其滴定度 对疾病进展和复发预测评价尚有争议。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG 或两种以上方法动态反复验证。 （3）血清其他自身免疫抗体检测：约近50NMOSD患者合并其他自身免 疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗 甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。 （

10、4） NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20 -30的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患 者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性较高。这些病 例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻， 复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天 冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。 （5） NMOSD的视功能相关检查 （1）视敏度：视力下降，部分患者 残留视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（2） 视野：可表 现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉

11、诱发 电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。 （4）OCT 检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。 1894年首次提出NMO的概念（Devic） 1999年第一个NMO诊断标准（Wingerchuk ） 2004年AQP4-IgG的发现，NMO是不同于MS的独立疾病（Lennon ） 2007年NMOSD概念提出（Wingerchuk ） 2015年最新的NMOSD诊断共识 NMOSD诊断标准的演变诊断标准的演变 第一个NMO诊断标准 主要诊断条件：视神经炎；急性脊髓炎；没有神经系统受累的其他 症状和体征。 次要诊断条件：疾病发生时脑MRI正常或无MS典型

12、病灶；脊髓病灶超 过3个椎体节段；脑脊液白细胞计数50/ml或中性粒细胞计数5/ml 诊断：同时满足3个主要诊断条件和至少1个次要诊断条件；或2个次要诊断 条件加上伴严重视力下降的双侧视神经炎或严重肢体无力的脊髓炎。 对NMO是MS亚型提出质疑和挑战 1999 年NMO诊断标准 2004年发现AQP4-IgG ，确认NMO是不同于MS的一个独立疾病 NMO诊断标准（2006） 必要条件：视神经炎；急性脊髓炎 支持条件：脊髓MRI T2序列显示病灶超过3个椎体节段；头颅MRI不符 合MS影像学诊断标准；血清AQP4-IgG 阳性 诊断：所有必要条件，加上至少2个支持条件 以血清AQP4-IgG

13、为标志，NMOSD包括 1.NMO 2.NMO限定形式：原发性单次发作或复发性长节段横贯性脊髓炎（ r/LETM ）； 复发性或双侧同时发生的视神经炎（ RON/BON ）；亚洲视神经脊髓型多发性硬化 （OSMS）；伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段横贯性脊髓炎；伴有 NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎 2007年提出的NMOSD概念 提出基础 NMO与NMOSD在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异 绝大部分血清AQP4-IgG阳性局限性NMO最终发展为NMO 将NMO纳入NMOSD，并制定了新的诊断标准 2015版NMOSD诊断标准 NMOSD d

14、iagnostic criteria for adult patients 核心症状核心症状 1.视神经炎 2.急性脊髓炎 3.最后区综合征：其他原因不能解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐 4.急性脑干综合征 5.有症状的发作性睡病或急性间脑临床综合征，MRI有典型的NMOSD间脑 病灶 6.有症状的大脑综合征，MRI有典型的NMOSD大脑病灶 NMOSD成人患者的诊断标准成人患者的诊断标准 AQP4-IgG 阳性的诊断标准 1.至少1项临床核心临床症状 2.可靠方法检测AQP4-IgG阳性（推荐细胞水平检测） 3.排除其他诊断 AQP4-IgG 阴性或未检测AQP4-IgG 的诊断标准 1.至少2

15、个核心症状，且符合以下至少1项条件：a.至少一个包括视神经炎、急性 长节段横贯性脊髓炎或最后区综合征的核心症状； b.空间多发（2个或以上的核心症状）； c.满足附加的MRI 诊断的必要条件 2.应用最佳方法检测AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG未检测 3.排除其他诊断 NMOSD成人患者的诊断标准成人患者的诊断标准 AQP4-IgG 阴性或未检测AQP4-IgG 的MRI改变 1.急性视神经炎：脑部正常或非特异性白质病变，或视神经T2高信号病灶或 T1增强病灶长度大于视神经1/2或包括视交叉 2.急性脊髓炎：髓内病灶连续3个节段以上（LETM），或有急性脊髓炎病 史的患者3个相邻节段中有

16、局部脊髓萎缩 3.最后区综合征：延髓背部或后部损伤 4.急性脑干综合征：脑室管膜周的脑干损害 NMOSD成人患者的诊断标准成人患者的诊断标准 脊髓，急性期 长节段横贯性脊髓损伤与急性横贯性脊髓炎相关 T2序列、STIR序列连续3个椎体节段高信号 脊髓中央灰质损伤占70% T1序列增强有强化，强化的部位和形式不限 其他表现 颈髓病灶尖端指向脑干 脊髓肿胀 病灶同一部位呈T1序列低信号、T2序列高信号改变 NMOSD的神经影像学表现的神经影像学表现 脊髓，慢性期脊髓，慢性期 大于3个椎体节段的边界清楚的脊髓萎缩，萎缩的脊髓内可有局部或弥漫的 T2序列信号改变，萎缩的尾端靠近椎体 NMOSD的神经影

17、像学表现的神经影像学表现 视神经视神经 单侧或双侧视神经、视交叉T2序列高信号、T1序列增强有强化，病灶累及 视神经后部，长度大于眼眶至视交叉距离的1/2 脑部：典型的NMOSD损伤表现（一般只需要T2序列高信号即可，除非有 特殊要求）特殊要求） 延髓背侧（尤其是最后区），一般为双侧局限性、靠近上颈段的小病灶 四脑室周围脑干或小脑 丘脑、下丘脑、三脑室周围 融合成片的皮质下白质或深部白质 胼胝体沿长轴不均匀、弥漫性水肿，长度大于胼胝体的1/2 内囊、大脑脚纵向皮质脊髓束 NMOSD的神经影像学表现的神经影像学表现 临床表现和实验室检查临床表现和实验室检查 神经功能恶化症状持续进展，考虑多发性硬

18、化 症状持续时间小于4小时，考虑脊髓TIA或梗死；大于4周考虑肿瘤 部分横贯性脊髓炎表现，尤其是MRI不符合LETM时，考虑多发性硬化 脑脊液寡克隆带（20% of NMO VS 80% of MS） 类NMOSD的神经综合征 结节病：如有纵隔淋巴结肿大、发热、盗汗、血ACE或IL-2受体升高 肿瘤：警惕淋巴瘤、副肿瘤综合征，如抗脑衰蛋白-5相关的视神经脊髓病、 抗Ma受体间脑综合征 慢性感染：如HIV、神经梅毒 警示指标警示指标 以下影像学提示MS 脑部 侧脑室周围病灶垂直于侧脑室长轴（Dowson fingers） 颞叶病灶与侧脑室相连 皮质下U型纤维受损 皮质受损 脊髓 病灶3个椎体节段

19、（矢状位） 脊髓外周部分受损为主（横轴位，70%） 病灶模糊、弥漫性 脊髓病灶强化时间3个月，NMO与MS均不支持 警示指标警示指标 鉴别诊断鉴别诊断 其他炎性脱髓鞘病 MS、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等 系统性疾病 系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血 管炎等 血管性疾病 缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚 急性坏死性脊髓病等 感染性疾病 结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等 代谢中毒性疾病 中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernick 脑病、缺血缺氧性脑病等 遗传性疾病 Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营

20、养不 良等 肿瘤及副肿瘤相关 疾病 脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等 其他 颅底畸形、脊髓压迫症等 治疗治疗 NMOSD的治疗推荐主要是基于一些小样本临床试验、回顾性研究、以 及专家共识并借助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出。NMOSD的治 疗分为急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗和康复治 疗。 （一）急性期治疗 主要目标：NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善 残疾程度和防治并发症。 适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。 主要药物： （1）糖皮质激素（A级推荐） 治疗原则 推荐方法 大剂量冲击，缓慢阶 梯减量，小剂量长期 维持。 甲泼尼松

21、龙1g静脉点滴，1次/d，共3d；500mg静 脉点滴，1次/d，共3d；240mg静脉点滴，1次/d， 共3d；120mg静脉点滴，1次/d，共3d；泼尼松 60mg口 服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d， 共7d；顺序递减至中等剂量30-40mg/d时，依据序 贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接，逐步 放缓减量速度，如每2周递减5mg，至10-15mg口 服，1次/d，长期维持。 （2）血浆置换（PEPE）：B B级推荐 部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙 冲击疗法反应差，用PE治疗可能有效，对 AQP4-IgG阳性或抗体阴性 NMOSD患者均有一

22、定疗效，特别是早期应用。 建议置换5-7次，每次 用血浆1-2L。 （3）静脉注射大剂量免疫球蛋白（iIVIg）：B级推荐 对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg治疗。免 疫球蛋白用量为0.4g/（kgd），静脉点滴，连续5d为1个疗程。 （4 4）激素联合免疫抑制剂 在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行IVIg或PE治疗者， 可以联用环磷酰胺治疗。 激素注意事项： （1）心律失常：激素冲击速度要慢，每次静脉滴注应持续3-4h，以免 引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。 （2）上消化道出血：应用质子泵抑制剂预防。 （3）卒中预防：年龄较大或有卒中危险因

23、素的患者。 （4）其他常见副作用：电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常、骨质疏 松、股骨头坏死等。激素治疗中应注意补钾补钙，应用维生素D，较 长时间应用激素可加用二膦酸盐。 （二）：序贯治疗（免疫抑制治疗）（二）：序贯治疗（免疫抑制治疗） 治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍累积。 适应对象：对于AQP4-IgG阳性的NMOSD以及AQP4-IgG阴性的复发型NMOSD 应早期预防治疗。 一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等 二线药物包括二线药物包括：环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌 定期定期IVIg ：也可用于NMOSD预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂 者，如儿童及妊娠期患者。 妊娠和哺乳期药物使用建议：妊娠和哺乳期药物使用建议： 妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（A级推荐） 哺乳期可使用泼尼松龙 妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙 妊娠期可使用IVIg（A级推荐） 哺乳期可使用IVIg（D级） 整个妊娠期可使用硫唑嘌呤，但剂量需2mg/（kgd）（B级推荐） 哺乳期可使用硫唑嘌呤（D级） 整个妊娠期可使用最低有效剂量环孢素A（B级推荐） 不应阻止服用环孢素A的母亲进行哺乳（D级） 整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司（D级） 不