临床肿瘤学概述 课件

1、邵阳市中心医院肿瘤中心邵阳市中心医院肿瘤中心 陈勇陈勇 肿瘤学 第一部分第一部分 临床肿瘤学的发展现况临床肿瘤学的发展现况 一.肿瘤发病率增加 1.1.环境：空气和水的污染、吸烟、不良生活习惯 2.2.其它疾病死亡率下降 3.3.平均寿命延长 4.4.现代化诊断方法 5.重视 二二. .常见肿瘤的发生情况及动态变化常见肿瘤的发生情况及动态变化 1.世界 每年新发生癌症病约1000万人，死亡600-700万人 居民死亡原因：第一位 发达国家(22.3%) 第二位 发展中国家(9.5%) 前7位癌症为：肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌、 肝癌、子宫颈癌和食管癌 2.中国 居民死亡原因变化很大 50年代

2、呼吸系统疾病、急性传染病、肺结核 70年代 脑血管病、心脏病、癌症 90年后 癌症、脑血管病和呼吸系病 常见肿瘤变化也很大 明显增加：肺癌、大肠癌和乳腺癌 明显减少：胃癌、子宫颈癌和食管癌 死亡原因：城市 136/10万人口（第一位） 农村 108/10万人口（第二位） 三.肿瘤发生的原因 * 吸烟 * 营养因素 * 放射线和紫外线 * 微量元素 * 化学致癌物 * 内分泌失调 * 微生物感染 * 免疫抑制 * 慢性疾病 * 遗传因素 基因的异常包括：基因的异常包括： 1. 抑癌基因丢失：p53、p16、Rb等 2. 原癌基因被激活：ras、myc、c-erbB、 bcl-2、kit等 四.肿

3、瘤的形成和发展 肿瘤是由机体细胞突变而来的，不是外来的 是正常细胞长期在多种内、外因素作用下发生基因调 控的质变，导致过度、无休止增殖的后果 内因：已证实的有遗传、营养和内分泌失调、细胞免 疫缺损和长期过度应激反应 外因：包括物理性、化学性和生物性等多种因素 五.肿瘤的诊断 定性、定位、分期、分级 定性和定位诊断定性和定位诊断 1.全身任何部位，除头发和指甲以外 2.重视临床症状和体征 3.影像学检查 4.细胞或组织学 5.肿瘤分子标志 分期和分级分期和分级 1.不断发展 2.分期和分级与预后明显相关 3.对治疗方案的制订有指导意义 4.影像学检查、肿瘤标志物和病理检查是重要手段 TNM分类和

4、分期分类和分期 1.临床分类(CTNM)：Tx、T0、T1、T2；Nx、N0、N1、 N2、N3；Mx、M0 2.病理学分类(PTNM)：同上但有手术后病理学分类 3.组织学分级：Gx、G1（高分化）、G2（中分化）、G3 （低分化）、G4（未分化） 六.肿瘤的治疗 美国NCI(以乳腺癌为例)阐明肿瘤发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20% 1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33% 1957 微小转移灶 60Co机 辅助化疗 1961 直线加速器 治愈白血病及晚期霍奇金

5、病 36% 1970 切除转移瘤 放射增敏 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药 41% 1980 保守手术 快中子治疗 基因工程药物 过继性免疫疗法 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 ABMT 49% 1985 与其它治疗方法结合 初次化疗、解决耐药 三维放疗 生物化疗、针对靶系统 反义核苷酸制剂 59% 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残余肿瘤 69% 2000 分子靶向治疗 放免靶向治疗 mini-ABMT 第二部分 肿瘤诊疗新技术和新概念 一.治疗模式 手术、放疗、化疗手术、放疗、化疗传统模式传统模式 生物治疗（生物治疗（biotherapy ）最新模式 微创治

6、疗（RFA、氩氦刀、HIFU刀、TACE 等） 光动力疗法(PDT) 热疗（体外、体内(RFA、HIFU、血透式热疗） 中西医结合 “模糊”模 式式 四大模式 补充模式 二.诊断模式 物理诊断（影像和功能影像）物理诊断（影像和功能影像） 定位（半确定） 组织细胞学诊断组织细胞学诊断 定性（确定） 生物学诊断（分子标志和器官功能）定性和定位 （辅助） 三.肿瘤功能显像诊断技术 PET 或或PET-CT （肿瘤显像） SPECT （肿瘤显像、骨显像） 聚能刀治疗前后聚能刀治疗前后PET检查检查 乳 腺 癌 术 后 肺 转 移 治 疗 前 治 疗 后 四.适形放疗和放射 肿瘤学原则 1.几个概念 *

7、 约70%的肿瘤患者在患瘤某一阶段需放疗 * 放疗专家现要熟知医学和肿瘤学，又要熟知放射物理 学和放射生物学 * 放疗属局部治疗，但对全身有重大影响 * 放疗既可用于根治，也可用姑息 2.放射治疗分类 外照射（x、电子束）：又称放疗，x刀、赛博刀、 刀、质子刀、重离子刀等 内照射（、）：核素治疗（如89Sr, 32P,131I等） 或放免靶向治疗（生物导弹）等 3.放射剂量 旧单位：rad （拉德）：即每克组织中沉淀 100尔格的能量 新单位：Gy（Gray ，格雷），它相当于1kg 组织沉淀1焦尔能量 换算：1Gy=100cGy=100rad 4.肿瘤放射生物学肿瘤放射生物学 肿瘤有多大？

8、肿瘤长的有多快？ 肿瘤对射线的敏感性如何？ 肿瘤对细胞丢失的反应是繁殖加快。 5.实施放疗的原则 严格掌握适应症和治疗目的（根治或姑息） 严格控制剂量和分割（2Gy 5/周 TD 35-70Gy vs 超分割） 适当运用手术前后放疗、放化、放生、放光联合等模 式，酌情使用放疗增敏剂（阿米福汀等） 尽可能采用调强适形放疗（CT与模拟定位、治疗计划 系统相结合） 五.内科肿瘤学原则 1.肿瘤负荷与肿瘤的异质性 2.联合化疗 3.给药剂量和途径 4.造血支持 5.放化、生物化疗、内化等综合治疗模式 6在较短时间内达到CR 7.中西医结合以西为主是明智的选择 六.外科肿瘤学原则 1.1.手术活检 2.

9、2.穿刺活检 3.3.活检标本不是清一色放入福尔马林固定（电镜、流式、 药敏等） 4.4.术前定性、分期（分级）是避免失误的重要环节 5.5.术前应做好标志物检查和体能状态估计 6.6.采用适于该分期的癌瘤手术是大多数肿瘤的有效治疗 7.根治手术治疗的主要特点是多数治愈，使未治愈的病 人延长生命 8.姑息性手术是为了改善生活质量，防治并发症 9.手术与其它方法的综合应用可以有效提高疗效 10.转移病灶并不是手术治愈的禁忌症 11.技术革新使外科手术治疗小、准、易 七.肿瘤的预防普查 和早期诊疗 实体瘤外科手术治疗是至今为止的首选模式 这种模式仅限于早中期患者有治愈可能 多种肿瘤分子标志多方法、

10、多次动态观测以获取许多生 物学信息 分子标志可协助诊断，确定治疗靶点、疗效和复发监测 发现和治疗癌前病变 改变不良行为习惯 肿瘤分子标志的定义肿瘤分子标志的定义 肿瘤分子标志是由肿瘤组织和细胞产生的异常表 达的生物活性物质。故临床上可通过检测血、尿、 胸腹水等体液或肿瘤组织细胞中（细胞膜或胞浆） 的肿瘤分子标志作为诊疗指标（靶标）。 肿瘤分子标志的检测方法肿瘤分子标志的检测方法 酶联免疫法 免疫发光法 放免法 生物芯片法 分子病理学方法 肿瘤分子标志的应用肿瘤分子标志的应用 * 高危人群筛选 * 肿瘤治疗选择 * 肿瘤治疗疗效监测 * 手术或放化疗后肿瘤复发转移的监测 * 肿瘤组织来源的依据和

11、肿瘤鉴别诊断 * 预后判断 * 寻找生物治疗靶点 肿瘤生物治疗基本肿瘤生物治疗基本 概念和方法 第三部分 肿瘤生物治疗（Biotherapy)是应用现代生物 技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主 的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的针对 性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。 一.肿瘤生物治疗 的主要内容 体细胞治疗与细胞因子治疗 肿瘤疫苗与树突状细胞 分子靶向治疗和放射免疫靶向治疗 肿瘤的抗血管生成治疗 肿瘤的基因治疗 生物反应调节剂的应用 二.肿瘤生物治疗主要进展 1.树突状细胞介导肿瘤的生物治疗树突状细胞介导肿瘤的生物治疗 树突状细胞(dendritic cells,

12、 DC) 是人体内最 有效的抗原提呈细胞。在机体抵御恶性肿瘤和传 染性疾病中发挥着十分重要的作用，临床试验显 示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。 2.2.分子靶向治疗分子靶向治疗 肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗 药物的成功应用，其中最引人注目的是： Herceptin(赫赛汀)、Rituximab (美罗华)、 Avastin(贝伐单抗）、IMC-C225、Glivec(格列卫) ZD1839(Iressa，易瑞沙)和OSI774(Tarceva)。 Herceptin 有效成分 Trastuzumab 通用名通用名 Herceptin Herceptin 剂型：浓缩滴注剂用 粉

13、剂和稀释剂粉剂和稀释剂 包装：440mg/瓶 给药途径：静脉滴注 Small Molecule Inhibitors of EGFR Tyrosine Kinase (EGFR-TKIs) ?Intracellular inhibition of tyrosine autophosphorylation and downstream intracellular signaling ?Compete with ATP for binding with the intracellular catalytic domain of TK ?Pharmacore modeling used to des

14、ign potent and selective EGFR-TKIs ?Examples: - STI571（Glivec) ZD1839 (Iressa) OSI774 (Tarceva) Glivec Glivec，又名 Gleevec(STI571)， 是瑞士诺华(Novatis) 公司推出,FDA于2001 年5月批准上市的一 种抗白血病新药。去 年2月FDA又批准胃肠 恶性基质细胞瘤。目 前还试用于脑胶质瘤、 小细胞肺癌等实体瘤 的治疗，并取得理想 疗效。 ZD1839 （Iressa，易瑞 沙），已在日本、 美国、中国、欧洲 等地上市，主要用 于NSCLC、头颈肿瘤、 结直肠癌等的

15、治疗 3.单克隆抗体标记放射性核素的放射免疫治疗单克隆抗体标记放射性核素的放射免疫治疗 随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应 用，采用核素标记单抗的放射射免疫治疗也有了 较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联用 应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。 较为成熟且已经获得FDA批准用于临床的核素标记抗 CD20抗体包括：90Y ibritumomab tiuxetan( Zevalin) （须同时联用111Inibritumomab tiuxetan 以帮助显 像）， 131I-anti-B1 抗体（Bexxar） 三.肿瘤的综合治疗 根据病人的机体状况，肿瘤的类型、侵犯范 围（分期）和

16、发展趋向，合理地、有计划地综合 应用现有治疗理念、方法和技术，以期较大幅度 地提高治愈率和改善病人的生活质量 。 ?重视病人机体和疾病 ?不排斥任何有效治疗方法 ?最终目的（金标准）是较大幅度提高治愈率和生存质量 ?特别强调治疗手段的合理性、计划性和针对性 ?特别强调分清治疗目标的根治性和姑息性 ?特别强调各种治疗方法的有效性和局限性 ?特别强调手术的创伤性，化疗的多药耐药性和放疗的放 射敏感性 传统方式 术前放化疗 放化疗同时进行 生物治疗在综合治疗中的应用 综合治疗的几种模式 四. 生 物 化 疗 肿瘤综合治疗的新观念、新模式、 新希望 生物化疗（Biochemotherapy）， 顾名思

17、义，是生物治疗和化学治疗联合应 用于肿瘤防治的全新综合治疗模式，这种 模式以前有人称之为“免疫化疗” 。 化学治疗的特点 ? 大多为细胞毒药物，靶向性不强，故一方面杀 伤肿瘤细胞，另一方面能明显影响患者造血、 免疫和某些器官(系统)的功能 ? 易产生多药耐药而失败 ? 常常需要联合用药或与其他疗法同时或序贯应 用，以提高缓解率，减轻毒副反应 生物化疗成功范例 NHL CHOP-R NSCLC AVASTIN+TAX/NVB/CBP CD20阳性B细胞NHL Rituximab+CHOP HER2阳性的乳腺癌 Herceptin+TAX/NVB 结直肠癌 Avastin/C225+CPT11 用

18、药前用药前 Herceptin+NVB(用药7W后) 五.肿瘤分子靶向诊疗 基本知识 何谓肿瘤靶向治疗？何谓肿瘤靶向治疗？ ?器官靶向 NO ! ?细胞靶向 Yes ! ?分子靶向 OK ! （二）基本程序（二）基本程序 1. 取材制片取材制片 ?手术活检 ?穿刺活检 ?抽取积液 ?镜下取材 1. 取材制片取材制片 ?免疫组化 福尔马林固定 蜡块白片染色读片 ?FISH 、CISH 原位荧光杂交蜡块白片镜下计数 ?基因突变 无水酒精固定 DNA/RNA提取测定分析 ?体液脱落细胞 收集提取甩片染色读片 ?Southern 、 PCR 、ELISH 新鲜冰冻制备测定分析 1. 取材制片取材制片

19、FISH 原位荧光杂交 (荧光、荧光显微镜下) CISH 发色原位杂交 ( 辣根过氧化酶、光镜下) 2. 完成组织细胞学检查及会诊 3. 尽可能进行针对性分子病理标志检查 单抗靶向 ?针对HER2 Herceptin ( 赫赛汀) ?针对EGFR IMC-C225 (Erbitux,Cetuximab) ?针对CD20 Rituxan ( 美罗华) ?针对CD33 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) ?针对CD52 Campath (Alemtuzumab) ?针对VEGF Avastin (Bevacizumab) 放免靶向放免靶向 ?Zevalin ( 90Y

20、 / 111 In标记的CD20单抗) ?Bexxar ( 131I标记的鼠源性抗B1抗体) ? 131I-chTNT (131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 ) 4. 拟定和实施分子靶向治疗的方案拟定和实施分子靶向治疗的方案 ?完成影像、生化(功能和肿瘤标志物)等背景资料收集 ?选择靶向药物和确定整体方案(用量、用法和疗程) ?决定联合用药的方案(联合或序贯) ?方案具体实施和毒副反应观察处理 ?疗效评价和方案调整 （三）分子病理标志（三）分子病理标志 分子病理标志的分类 ?治疗靶位标志：EGFR 、VEGF 、 CD20、 HER2/neu 、CK19、CD52、CD117、BA46、 CEA、 PSA/PSMA 、PDGFR 、ER、PR