心房颤动(房颤)发病机制

1、心房颤动（房颤）发病机制2008-12-01 23:01近十年对心房颤动（房颤）发病机制得研究主要集中在以下三个方面:1、对三大 经典机制得再认识;2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构得认识;3、对 房颤基因机制得认识。一、对经典机制得再认识在近代对房颤发生机制得研究中，先后提出了多种假设或学说，较为经典得 有：多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说（图1）。图1三种经典房颤机制假说模式图左为多发子波折返假说;中为局灶激动学说,右为主导折返环伴颤动样传导理论虽然有不同得研究分别证实三种学说都有其合理性,但在最近得半个世纪 里,多发子波假说一直占据主导地位。局灶激动学说

2、则长期未受到重视。1998年,法国得Haissaguerre等”:发现，心房及肺静脉内得异位兴奋灶发放 得快速冲动可以导致房颤得发生，而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治。 这个研究发现了肺静脉在房颤发生中得重要性，也使局灶激动学说a新受到视二、近10年来,国内黄从新等通过大量得基础与临床研究，完整地论证了局灶激 动学说，即入心大静脉内有肌袖,肌袖内含有起搏细胞，后者可自发产生电活动， 这些电活动可以以很快得频率（可高达每分钟儿白次）传入心房并驱动心房得电 活动，在某些特定W况下便形成房颤X：。但就是针对心房异位兴奋灶得点消融术 与节段性肺静脉电隔离术（SPVI）只对阵发性房颤有一定效果，对

3、慢性房颤成功率 低，故而，局灶激动学说不能完全解释房颤得发生机制。2000年,Pappone等立报道了另一种基于肺静脉得术式一 一环肺静脉消融 （CAPV）,这种术式不在肺静脉内消融，而就是在左心房内环绕肺静脉消融，比肺静 脉内消融有更高得成功率，尤其就是对慢性房颤得成功率可以达到70%左右。进 一步得研究发现，加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线可以提高 CAPV得成功率。这些研究提示左房在房颤得发生与维持中起着重要作用。左心 房得结构重构与电重构形成了房颤发生、发展得基质。在阵发性房颤阶段，局灶 激动可能就是房颤发生所必需得，局灶激动得快速电活动可以驱动左房形成房 颤;也可以在传

4、到到肺静脉一左房交界部位时，山于该部位心肌心肌排列呈现高 度各向异性而产生折返母环，山该母环发出得激动波向心房其她部位传导，山于 心房基质得作用，碎裂为多个子波，形成颤动样传导;随着心房重构得进展，基质 使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。Nademanee等于2004年报道了一种全新得消融术式一一复杂碎裂电位消 融。该术式不再偏重左心房，也不以肺静脉为中心,而就是寻找颤动波产生得部 位，即复杂碎裂电位区域。从标测得结果瞧,复杂碎裂电位在左、右心房均有大量 分布:叫主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、 界皤与冠状窦口等部位。这些部位就是易于发生折返得区域,可以说，碎裂

5、电位消 融实际上消除了心房折返波产生得基础,就是对多发子波学说得一个tt定。二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构得认识1、心房结构重构心房结构重构就是指心房组织结构得病理改变。心房肌细胞超微结构得改变 与心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常,使激动 传导减慢、路径曲折，从而促进房颤得发生与维持。导致房颤得心房结构重构包 括两方面得内容，即心肌细胞得变化与心肌间质得变化。1997年,Ausma等:山报道了孤立性长期持续性房颤山羊得心房肌细胞结构 改变,光镜与电镜得主要改变有：(1)肌细胞得收缩成分逐渐丢失，从核周边区向 肌细胞得周边发展，因而常见到肌小节得残余部分，

6、尤其就是Z带部分；(2)在肌 小节得收缩成分丢失区糖原积聚；(3)在肌溶区有排列不规则得膜系统,可能就 是已经发生改变得内质网；(4)线粒体变长而小，在切面上可见长轴走向得线粒 体脊，尤如炸面饼圈样得结构；(5)核异染色质均匀分布在核浆中。1997 年,Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变，包括内质网得局部聚集、线 粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。这种结构变化也被称 为反分化(dedifferentiation),其细胞结构与慢性冬眠心肌得细胞结构改变很 相似。此外部分细胞核还呈现出凋亡得征象2000年,Goette等发现除了心房肌细胞改变外,房颤患者得心房间质

7、也有明 显得变化。心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生，伴有器质性 心脏病得房颤患者心房增大，并且间质纤维化:用。2002年,Kostin.黄从新等报 道间质纤维化可导致电传导不均一，有助于局部传导阻滞或折返;还可造成心房 肌细胞间联接如缝隙连接蛋口分布得改变，也将影响心肌细胞间信号得传导 ：19 2002、心房电重构1995年,Wijfells等:X发现持续数周得房颤能够引起心房电生理特性得改 变,继发性得电生理改变乂有利于房颤得维持，形成一种恶性循环状态，即房颤导 致房颤(Atrial fibrillation begets atrial fibrillation),并提出房颤

8、得电 重构(electrical remodling)机制。电重构得主要表现就是心房肌有效不应期 (effective refractory period, ERP)缩短,ERP 不均一性与 ERP 频率适应不良。1996年,Goette等建立犬得房颤动物模型研究发现，快速心房起搏可诱 发心房ERP得缩短，并随起搏时间得延长呈进行性缩短。同年,Daoud等:我采用快 速心房起搏得方法在20例无器质性心脏病得患者进行诱发房颤得试验,诱发房 颤后也观察到心房ERP缩短。1998年,Ferch等】发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短,心房不同部位 ERP缩短程度不一，心房ERP得不均一性增加，分析

9、显示ERP得不均一性就是房颤 易于诱发与维持得独立因素。同年Pandozi等:战测量了人类房颤得心房多个部 位ERP,发现右心侧壁得ERP缩短较顶部、间隔部明显，说明心房各部位发生电重 构得程度不一，导致ERP不均一性得形成。3、心房离子通道重构及其分子机制离子通道重构就是心房电巫构得基础，包括各种离子通道电流密度得变化及 通道动力学变化。近十年来，在这方面已经做了大量研究。房颤时主要离子通道 得变化已经基本清楚，主要表现如下:INa(fast sodium inward current)电流密 度无显著变化，但失活减慢:ICa, L(L-type calcium current)电流密度持续

10、减小, 失活后恢复减慢:Ito (transient outward potassium current)电流密度减小， 激活与失活均减慢，失活后恢复也减慢:IK(delayed rectifying potassium current)电流密度减小:IK1 (inward rectifying potassium current)电流密度 增大:IK, ATP (ATP sensitive potassium current)电流密度增大乙 导致离子 通道构得因素就是多方面得，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变 等都就是巫要原因。从分子生物学得角度进行探讨,主要就是相应通道得mRXA

11、 及蛋口质得表达下调或增强。(图2)图2心房颤动电重构机制简图三、房颤基因机制得研究尽管大多数房颤都继发于其她疾病(如高血压,心功能不全，心脏瓣膜病，屮 状腺机能亢进等)，但仍有很少一部分房颤没有心脏异常与其它疾病，被称为孤立 性房颤(long AF)】。部分孤立性房颤呈家族聚集性,提示房颤可能存在分子遗传 学基础。1997年.Brugada R等=：报道了对三个西班牙房颤家系得研究结果，这三个家 系都为常染色体显性遗传，她们将家系成员分为发病与未发病两组，用300个多 态二核昔酸巫复标记物做全基因组扫描，然后做基因组连锁分析,最终将基因位 点确定在10q22-q24,但未能找到突变得基因。到

12、2004年,Brugada “旳研究得 房颤家系增加到6个，共132名成员,50名房颤患者。对这些家族性房颤基因得 研究仍在进行之中。2003年,Ellinor PT等:报道了对一个264人得房颤大家系得研究结果，提 取DXA后用微卫星多态性做基因型分析，最终将基因位点确定在6ql4-ql6得范 W,也未能找到突变得基因。2003年，我国学者陈义汉等通过对山东省一个四代家系得研究，将房颤基 因定位于11P15. 5,并首次报道了致家族性房颤得基因突变,KCXQ1基因错义突 变,并导致Iks, KCNQ1/KCNE1 * j KCNQ1/KCNE3钾通道孔道区氨基酸改变S140G,后 者使通道功

13、能增强。2004年 ObertiC等:如报道了对一个呈常染色体隐性遗传得家族性房颤大家 系得研究。该家系得独特之处在于，其房颤在胎儿期即发生,且多与新生儿猝死有 关。她们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5pl3,可能为arAFl基因，并 发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。近十年来，对房颤发病机制得研究取得了长足进展，虽然还没有最终定论，但 U前基本上认同下列观点；1）从微观上瞧，房颤归根结底就是一种离子通道疾病。 可以就是某一种通道病变导致（如某些家族性房颤），也可能就是多种通道共同变 化得结果（如某些器质性疾病导致得房颤）。2）房颤得机制包括驱动与维持两个方 面。不能简单地讨论异位兴奋灶

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