药物相互作用的定性和争论

1、药物相互作用的定性和争论 药效学相互作用是指两种药物合用时，一种药物对另一药物的血药浓度无明显 影响，但可改变后者的药理效应。包括：改变组织或受体的敏感性：一种药 物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增加；对受体以外部位的影响：这 类相互作用可能与受体无关，如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、 抗惊厥药可加强催眠药的作用，利尿药、中枢神经系统抑制剂和心得安能增 强抗高血压药物的降压作用；改变体液和电解质的平衡：多发生在作用于心 肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，例如注射琥珀胆碱突然释出的钾可使合 用强心甙的病人产生窦性心律失常等。 一、研究药物相互作用的意义 鉴于下列原因，研究药物相互作

2、用具有相当重要的意义： 1临床应用药物联合治疗的效果优于单一药物。肿瘤和严重感染时，联合用药 可提高患者的生存率，常用组合可包括多达 46 种以上的药物。单一用药时， 儿童急性淋巴细胞白血病的缓解率为 40%50%，三种以上药物联用时，缓解率 可增加到 94%95%；而抗生素联合应用时，如在体外研究中证实药物间具有协 同作用，能大大提高患者的治愈率；心力衰竭、严重高血压、心肌梗塞等疾病 的治疗亦常需要 23 种或以上的药物。 2大部分患者同时使用多种药物，其初衷并非出于利用药物间相互作用的有益 之处，而是由于存在多种药物的适应症。上世纪 70 年代的统计表明，综合性 医院的住院病人平均使用 7

3、.9 种以上的药物，另外的统计发现，在使用抗生素 治疗的患者，同时尚收到平均 13 种以上的额外药物治疗，时至今日，同时使 用的药物应该不会减少。这种现象不仅局限于住院病人，20%（最近上升到 50%）的老年人同时服用三种或以上的药物。显然以上联合用药治疗并非获得有 益的药物间作用，更多情况下产生的相互作用可能是有害的，例如氨基甙类抗 生素与先锋类或利尿酸合用，肾毒性和耳毒性增加，华法令的抗凝效果可因同 时使用西米替丁增加，三环类抗抑郁药可消除胍乙啶的抗高血压作用，等等不 易而足。 May 等发现， 50%使用 1620种以上药物的住院病人将会出现需要治 疗的不良反应或改变治疗方案，其中的 2

4、0%可能来源于药物不良的相互作用， 在 17%20%的老年非住院病人使用的药物可能产生不良反应。然而，对此类联 合用药的性质已知的研究较少。 3在制定环境污染的政策法规方面，最常参照的是单一污染物在空气或环境中 的最低浓度，实际上很少考虑多种污染物之间相互作用在产生有害物质方面的 作用。然而有证据表明，如此的相互作用确实发生而且对人类和环境产生重要 的影响。 4许多生理和病理过程可能受生物学介质（例如生长因子、干扰素、激素、炎 性介质、凝血因子等等）间相互作用的控制。这些过程包括细胞增殖、分化和 合成，胚胎诱导，血小板激活和血栓形成，急性炎症，休克，免疫反应，激素 释放和效应，肾脏的水钠分泌，

5、肌肉分解代谢，气管收缩，血管扩张和血压调 节。如此广泛的相互作用对生理和病理效应具有相当重要的意义，发生协同相 互作用时，多种因素间的协作导致最大效应，而拮抗相互作用的发生则有助于 限制这些病理生理过程的效应范围，这些有益于正常生理活动的调节。 二、药效学相互作用的定义 同时或相继使用两个或两个以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间 甚至性质受另一药物的影响而发生明显改变，药效发生改变的药物称为目标药 (object drug) ，引起这种改变的药物称为相互作用药 (interacting drug) ；药 效互相影响的两个药物互为目标药和相互作用药。相互作用通常可描述为协同 (syne

6、rgism) 和拮抗 (antagonism) ，广义地说，协同即是共同协力产生某种作用 ( working together )，而拮抗则相反( working against each other )，以 上概念提示必然有一种中间状态(称为相加作用或零相互作用)的存在。 1相加作用：是指两药合并的效应等于组成药物作用的预期效应。 2协同作用：则是指两药合并的效应 ( 通常通过不同的作用机制 ) 大于相加作 用； 3拮抗作用：则是指两药合并的效应小于相加作用。可见协同作用和拮抗作用 的定义 建立在相加作用的定义基础之上。因而问题的关键是“如何定义预期的相加效 应”？ 前面解释了相加、协同和拮

7、抗的定义，但仍有许多值得商榷之处。在联合使用 的各组成药物均能产生某种效应的情况下，人们通常预期产生的效应超过任何 一种组成药物的效应，但如何区分这种预期的效应增加和真实的相互作用迄今 尚无统一意见。戴体俊认为：联合用药后，是某一药物还是所有合用药物作用 的增强(减弱)称为协同(拮抗)？由于各药物的效应未必相等，就会出现难 以定论的情况。如两种药物 A和B,单独应用时EA=1Q EB=5显然合用后 EAB15则为协同，EAB=15则为相加，而EAB2 时为协同，而 1 12 时为拮抗。上述表 达虽然简单、易懂，但实际上是错误的。 简单效应相加的错误在于其首先假定药物量效关系是线性的（图 -2

8、左），剂量 加倍时必然效应也加倍；然而量效关系一般表现为非线性 （图-2 右）， 1mg 可产 生 5%的效应，而 2mg 产生的效应则达到 50%，如实际观察到产生的效应恰好是 50%，则说明两者间表现为简单相加作用，而非协同。虽然我们平时也用一些线 性关系式表达量效关系，但这些公式实际上也仅是量效曲线的一部分，多数情 况下如图 -2 右中较为陡直的那部分，并没有反映出量效曲线的全部特征。综 上，简单效应相加模型仅在药物量效关系表现为线性时才能成立。 图-2 量效曲线的线性 （左）和非线性（右）关系 左图示两药的合并效应等于各自产生效应的代数和，剂量加倍则效应亦加倍， 这仅在药物量效关系为线

9、性 （直线）的情况下才能成立；右图示当量效关系为非 线性时，剂量从1mg加倍至2mg产生的效应从5%增加到50%再次加倍增产生 的效应增加到 95%，如再次加倍则产生的效应仅从 95%增加到 99%。 鉴于关于相加模型的争论迄今尚未有统一意见，1992年，Greco等六位来自药 理学、毒理学和生物学领域的专家在芬兰拉普兰就药物合并应用的相互作用定 性达成所谓的 Sarriselk? 协议（ 表） 。 表 两药合用作用的相互作用定性 如表所示，仅一种药物单独应用时产生特定的效应，加入第二种药物时效应不 变命名为 inertism ，效应增加则为协同，反之则为拮抗；如两种药物单独应用 时均不产生效应，联合应用后产生效应则称为 coalism ，联合应用后亦无效应 则称为 inertism 。对于三种或三种以上药物的相互作用没有特异性的命名规 则，这种情况下定量描述药物相互作用的结果可能更为合适。 也有建议如下定义：某药与它药 （不论一种或几种 ）合用后的效应较该药单用增 加（减弱） 则该药被合用药协同 （ 拮抗） ，若效应无改变则称无关。必须强调以上 仅是就某一药物而言，对于所有合用药物来说，协同是