立普妥研究解读--更新版2015年4月[特制材料]

1、立普妥研究解读立普妥研究解读 龚昌平龚昌平 中山团队中山团队 立普妥临床研究荟萃 n 斑块：斑块：1、颈动脉斑块研究：、颈动脉斑块研究：ASAP 、ARBITER、 ATROCAP n 冠脉斑块研究：冠脉斑块研究：GAIN 、ESTABLISH、REVERSAL、 TWINS n 心内科：心内科：2、稳定型冠心病（、稳定型冠心病（CHD） ：GREACE、TNT、IDEAL n 心内科：心内科：3、急性冠脉综合症（、急性冠脉综合症（ACS）：）：PROVE IT、MIRACL、 n 心内科：心内科：ACS患者患者PCI围手术期：围手术期：ARMYDA系列研究：系列研究：ARMYDA-ACS、

2、ARMYDA-RECAPTURE、NAPLES I、NAPLES II n 心内科心内科 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: 1061-1068. REVERSAL: JAMA. 2004;291:1071-1080. 4优选课件 颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉 5优选课件 颈动

3、脉斑块研究 ASAP ARBITER ATROCAP 6优选课件 ASAP： 强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究 研究设计：随机、双盲、平行组研究研究设计：随机、双盲、平行组研究 与辛伐他汀的与辛伐他汀的“头对头头对头”研究研究 随访随访2年年 0周：立普妥周：立普妥40mg/日日 4周：立普妥周：立普妥80mg/日日 0周：辛伐他汀周：辛伐他汀20mg/日日 4周：辛伐他汀周：辛伐他汀40mg/日日 l杂合子型高胆固醇血症患者杂合子型高胆固醇血症患者 l颈动脉内膜中膜厚度平均值至颈动脉内膜中膜厚度平均值至 少达到少达到0.7mm或球部达或球部达0.9mm 325名名 患者患者 S

4、milde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581. 主要终点：主要终点：2年后内膜中膜厚度年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值的平均变化值 7优选课件 ASAP： 立普妥立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块 -0.031 -0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04 IMT的变化的变化 (mm) 立普妥 辛伐他汀 0.036 Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581. 与基线相比显著进展与基线相比显著进展 P=0.0005 与基线相比显著逆转

5、与基线相比显著逆转 P=0.0017 P=0.0001 8优选课件 ARBITER： 降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究 研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究 与普伐他汀的与普伐他汀的“头对头头对头”研究研究 l 符合符合NCEP ATP 降脂治疗标准降脂治疗标准 l 年龄年龄18岁岁 l 排除标准：排除标准： 目前正在接受降脂药物治疗目前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史颈动脉内膜剥脱术病史 立普妥立普妥80mg/日日 普伐他汀普伐他汀40mg/日日 随访随

6、访12个月个月 161名名 患者患者 主要终点：主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值平均变化值 Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060 9优选课件 ARBITER： 立普妥立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块 Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060 -0.034 -0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04 IMT的平均变化的平均变化 (mm) 立普妥 普伐他汀

7、0.025 p0.03 10优选课件 ATROCAP： 阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用 研究设计：随机、双盲、安慰剂对照研究设计：随机、双盲、安慰剂对照 对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析 l双侧颈动脉狭窄双侧颈动脉狭窄 l准备分两步做颈动脉准备分两步做颈动脉 内膜剥脱术内膜剥脱术立普妥立普妥 20mg/日日 安慰剂安慰剂 Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47. 入选患者入选患者 (n=59) 第一次颈动脉内第一次颈动脉内 膜剥脱术膜剥脱术 平均治疗平均治疗4.5个月个

8、月 第二次颈动脉内第二次颈动脉内 膜剥脱术膜剥脱术 注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。 对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析 11优选课件 “稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制” Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47. 12优选课件 冠状动脉是供给心脏血液的动脉冠状动脉是供给心脏血液的动脉 13优选课件 冠脉斑块研究 GAIN ESTABLISH REVERSAL TWINS 14优选课件 GAIN: ACS

9、患者早期强化他汀治疗稳定斑块患者早期强化他汀治疗稳定斑块 GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS) 测 定斑块体积和斑块回声变化 131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月 立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂），加用胆固醇吸收抑制剂） 6 6个月个月 IVUS 主要终点主要终点:通过通过IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部部 位斑块体积变化的百分数位斑块体积变化的百分数 IVUS Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-

10、68 17优选课件 ESTABLISH研究：研究： 阿托伐他汀阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转治疗，斑块出现逆转 Circulation. 2004;110:1061-1068 阿托伐他汀阿托伐他汀 n=24 -13.1 与基线比显著逆转 P0.0001 常规治疗组常规治疗组 n=24 与基线比显著进展 P=0.02768.7 p0.0001 10 5 0 -5 -10 -15 -20 逆 转 斑块体积变化百分比（%） 进展 18优选课件 阿托伐他汀80 mg/天 普伐他汀40 mg/天 REVERSAL: 试验设计试验设计 设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究 背景 美国34家社区及三级护

11、理医院 双盲期 随访18个月进行 IVUS检查*包括基线血管内超声 (IVUS) 随机分组 654 例患者 19优选课件 2.7* 普伐他汀 与基线相比， 动脉粥样硬化显著进展 -0.4 阿托伐他汀 与基线相比无明显变化; 动脉粥样硬化进展被阻断 主要终点：斑块总体积百分比改变主要终点：斑块总体积百分比改变 斑块总体积改变 (%) -1 0 1 2 3 *与基线相比有进展 (P=0.001); 与基线相比无变化 (P=0.98) P=0.02 20优选课件 LDL-C降低与斑块体积改变的关系降低与斑块体积改变的关系 % LDL-C百分比改变 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 斑块

12、体积改变, mm3 -80-70-60-50-40-30-20-1001020 两治疗组(n=502) 如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50 虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限 21优选课件 20 斑块体积改变mm3 % LDL-C百分比改变 15 10 5 0 -5 -15 -20 普伐他汀组 (n=249)阿托伐他汀组 (n=253) -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020 服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降50%， 仍然显示疾病进展 任意L

13、DL-C降低水平，使用阿托伐他汀 者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢 虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限 不同他汀研究的启示：不同他汀研究的启示：LDL-C降低降低50%，阿托伐他汀阻，阿托伐他汀阻 断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展 (REVERSAL) 22优选课件 2009 TWINS 首次以全新视角揭示了首次以全新视角揭示了 他汀早期获益的机制他汀早期获益的机制 首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响 Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE 23优选课件 TWINS 两种监测手段两

14、种监测手段 血管内超声(IVUS)：通过测量斑块体积评估斑块进 展或逆转 血管内镜：通过观察斑块的黄色成分并对其评分来 评估斑块的稳定性 (黄色成分越多，斑块越不稳定) 0级 1级 2级 3级 4级 5级 无黄色 浅黄 黄色 深黄 金黄 破裂斑块 Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE 24优选课件 TWINS 研究设计研究设计 LDL-C 100 mg/dL 阿托伐他汀 20 mg/d 阿托伐他汀 78 周 2 周 治疗前4周洗脱期 治疗80周 LDL-C 100mg/dL 阿托伐他汀10 mg/d 28 周周 基线基线 80 周周

15、 血管内镜和血管内镜和 IVUS检测检测 10mg/d 完成全部随访的完成全部随访的29例例,平均年龄平均年龄59岁岁,83% 为男性为男性,19例有心肌梗死例有心肌梗死,9 例患糖尿病。例患糖尿病。17例例=10 mg阿托伐他汀阿托伐他汀,12例例=20 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 血管内镜和血管内镜和 IVUS检测检测 血管内镜和血管内镜和 IVUS检测检测 Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE 25优选课件 治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变 -5 1. 0 0 -15 -20 1.

16、2 1.4 1.5 评 分 % 1.3 1.1 1.6 基线 28 周 80 周 p 0.001 * NS * p 0.001 * p 0.001 * p 0.001 *p 0.001 * 斑块体积改变百分比 -10 * : Paired t-test *:Wilcoxon matched-pair signed rank-sum test Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE 血管内镜评分在他汀治疗早期（血管内镜评分在他汀治疗早期（28周）显著降低，之后无明显变化；周）显著降低，之后无明显变化； IVUS测定的斑块体积在治疗早期（

17、测定的斑块体积在治疗早期（28周）和后期（周）和后期（80周）均持续减少周）均持续减少 9.4% 18.9% 26优选课件 稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者 立普妥强化降脂治疗立普妥强化降脂治疗 nGREACE nTNT nIDEAL The GREACE study was conducted independently of any funding or support from the pharmaceutical industry GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation: The GREACE Study 在高胆

18、固醇血症患者在高胆固醇血症患者, ,比较标准化治疗比较标准化治疗 ( (阿托阿托 伐他汀治疗以达到伐他汀治疗以达到NCEPNCEP的目标的目标) ) 和和 “常规常规” 治疗在冠心病二级预防中的作用治疗在冠心病二级预防中的作用 28优选课件 概概 述述 n 希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长, 缺乏全国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南。缺乏全国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南。 n GREACE研究目的是比较冠心病二级预防的两种研究目的是比较冠心病二级预防的两种 治疗方案治疗方案(共入选共入选1600名患者名患者)：标准化治疗（积：标准化治疗（

19、积 极降脂达到极降脂达到NCEP目标目标,n=800）和常规治疗）和常规治疗 (n=800)对预防再发冠脉事件的效果。对预防再发冠脉事件的效果。 n GREACE 研究选用阿托伐他汀是因为证据表明该研究选用阿托伐他汀是因为证据表明该 药是降低药是降低TC和和LDL-C最有效的药物，且最有利于最有效的药物，且最有利于 患者达到并保持患者达到并保持LDL-C的治疗目标。的治疗目标。 n 该研究在希腊独立完成该研究在希腊独立完成, 不受任何制药公司资助。不受任何制药公司资助。 标准化治疗和常规治疗标准化治疗和常规治疗 标准化治疗: n 患者在专科医院按照严格 的治疗方案以达到NCEP的 LDL-C

20、目标 n 患者接受阿托伐他汀10 mg/d 治疗(可增加剂量达 80 mg/d)以达到 NCEP的 LDL-C 目标，平均24mg/d thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 常规治疗: 由医生选择决定患者的治疗 ；如果患者没有医生，则为 他们指定一名医生 所有患者允许服用任何药物 ，包括他汀 治疗包括生活方式改善(饮 食和运动) 以及降脂药物 开始入选开始入选 1998年年1月月 停止入选停止入选 1999年年11月月 研究结束研究结束 2001年年12月月 thyros VG et al. Curr Med Res Opin

21、. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros. 研究设计研究设计 31优选课件 主要终点相对危险的降低主要终点相对危险的降低 thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. % 降低降低 P=0.0021 P=0.0017 P=0.0011P=0.034 P=0.0001 P=0.0032 P=0.021 LP252041 33优选课件 LP252041 研究目的研究目的 nTNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前研究是评估降脂治疗新目标的第一个前 瞻性、随机临床研究瞻性、随机临床研究

22、n旨在评估：将稳定型冠心病患者的旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降降 至远低于至远低于100mg/dL时的疗效和安全性时的疗效和安全性 34 LP252041 研究设计研究设计 立普妥 10mg 立普妥 10mg LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L) 立普妥 80mg LDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L) 双盲期双盲期 n10,001 LDL-C20%） 主要心血管事件的联合终点上，立普妥主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比组比10mg显著降低显著降低22% 立普妥立普妥80mg组比组比10mg组的脑卒中危险显著降低组的脑卒中危险显著降低2

23、5% 进一步增加了立普妥进一步增加了立普妥80mg安全性的证据安全性的证据 37 Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid lowering 强化降脂进一步降低终点事件强化降脂进一步降低终点事件 IDEAL研究研究 计划随访计划随访5.5年年 8,888 名名 患者患者 IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件强化降脂进一步降低终点事件 n 来自斯堪的那维亚和荷兰来自斯堪的那维亚和荷兰 的的190个研究中心个研究中心 n 确诊为确诊为 CHD的患者的患者 n 既往曾因既往曾因MI住院，并适合住院，并适合 他汀治疗他汀

24、治疗 患者群患者群 主要终点主要终点 n 主要冠心病事件主要冠心病事件（冠心（冠心 病死亡，非致死性心肌病死亡，非致死性心肌 梗死，心脏骤停复苏梗死，心脏骤停复苏 ） 次要终点次要终点 n主要心血管事件 n所有冠心病事件 n所有心血管事件 Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724 前瞻性随机开放盲终点（前瞻性随机开放盲终点（PROBEPROBE） IDEAL研究的基线研究的基线LDL-C水平与水平与 4S 研究的终点水平一致研究的终点水平一致 5.5 Years 8,888 名患者名患者 77% 已接已接 受他汀治疗受他汀治疗 122 m

25、g/dL 安慰剂安慰剂 4,444 名患者名患者 未接受他汀未接受他汀 治疗治疗 125 mg/dL The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724. IDEAL 基线特征显示：绝大多数患者正在服用冠心病二级预防基线特征显示：绝大多数患者正在服用冠心病二级预防 药物，与药物，与 4S 相比有很大提高相比有很大提高 Concomitant medications (%) Aspirin378

26、383638879 -blocker574147265575 Calcium antagonist3140362619 Revascularization (%)854418640 LDL-C, mg/dL18813915013298122 Statin use (%)00005777 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl

27、J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724. IDEAL 是第一个更接近是第一个更接近“临床实践临床实践”的他汀研的他汀研 究究 n 前瞻、随机、开放、盲终点

28、（PROBE ）设计与临床 实践更相似，研究的结果更适用于临床工作 n 唯一没有导入/洗脱期的他汀二级预防研究 n 更少的排除标准: w90% 参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL 研究中 n 随机化前，更高的他汀服用率77% n 更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林， 阻滞剂以及其它抗高血压药物 w反映了4S研究发表后的10余年，CHD的治疗已明显改善 Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724. 012345 0 4 8 12 Simvastatin Atorvastatin HR = 0.89, P=0.07 Reprod

29、uced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission. 主要终点：主要终点： 主要冠脉事件有进一步降低的趋势，主要冠脉事件有进一步降低的趋势， P=0.07 11% P=0.07 主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏 时间(年) 累积危险(%) 012345 0 2 4 6 8 10 HR = 0.83, P=0.02 Simvastatin Atorvastatin Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445

30、, with permission. 次要终点：次要终点： 非致死性心肌梗死显著降低非致死性心肌梗死显著降低 ， P=0.02 17% P=0.02 时间(年) 累积危险(%) 012345 0 4 8 12 16 HR = 0.87, P=0.02 Simvastatin Atorvastatin Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission. 次要终点：次要终点： 主要心血管事件显著降低，主要心血管事件显著降低， P=0.02 13% P=0.02 累积危险(%) 时间(年) 主要心

31、血管事件：主要冠脉事件脑卒中 012345 0 10 20 30 40 HR = 0.84, P.001 Simvastatin Atorvastatin Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission. 次要终点：次要终点： 所有冠心病事件显著降低，所有冠心病事件显著降低， P0.001 16% P0.001 累积危险(%) 时间(年) 所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院 012345 0 10 20 30 40 HR = 0.84, P.001 Simvastat

32、in Atorvastatin Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission. 次要终点：次要终点： 所有心血管事件显著降低，所有心血管事件显著降低， P0.001 16% P0.001 累积危险(%) 时间(年) 所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病 主要终点未达到统计学差异的可能原因主要终点未达到统计学差异的可能原因 n 两组两组LDL-C差别比预期的稍小差别比预期的稍小 n 实际平均随访时间为实际平均随访时间为4.8年，短于预计的年，短于预计的5.5年年

33、n 如果采用如果采用TNT研究的主要终点，纳入卒中，则降研究的主要终点，纳入卒中，则降 低低13%（P=0.02) n 如采用如采用PROVE IT研究的终点，总心血管事件（包研究的终点，总心血管事件（包 括血运重建）则降低括血运重建）则降低16%（P0.001），与），与 PROVE IT的结果完全一致的结果完全一致 Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444. 非致死性非致死性 MI所有冠脉事件所有冠脉事件主要冠脉事件主要冠脉事件 4S常规治疗 vs. 安慰剂 34% 4S常规治疗 vs. 安慰剂 37% 4S常规治疗 vs. 安慰剂 27% 立普

34、妥 强化治疗 vs. 4S 标准治疗 11% (P=0.07) 立普妥 强化治疗 vs. 4S 标准治疗 17% (P=0.02) 立普妥 强化治疗 vs. 4S 标准治疗 16% (P0.001) IDEAL：立普妥强化治疗临床获益超越立普妥强化治疗临床获益超越4S的常规治疗的常规治疗 所有心血管所有心血管 事件事件 4S常规治疗 vs. 安慰剂 26% 立普妥 强化治疗 vs. 4S 标准治疗 16% (P0.001) 血管重建术血管重建术 4S常规治疗 vs. 安慰剂 37% 立普妥 强化治疗 vs. 4S 标准治疗 23% (P0.001) IDEAL：研究结论研究结论 n 在已有心肌

35、梗死的患者，强化降低LDL-C尽管没有使 主要冠脉事件的降低达到统计学意义(P=0.07)，但确 实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死。心 血管死亡率和总死亡率无差异。 n 已有心肌梗死患者强化降低LDL-C可获益，同时不会 增加非心血管死亡或其它严重不良反应。 Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444. IDEAL要点要点 n IDEAL 研究再次证实TNT、PROVE-IT的结论：立普妥 强化他汀治疗比“常规治疗”使冠心病患者获益更多 n IDEAL再次证实立普妥最高剂量80mg的安全性 n IDEAL与TNT促进血脂指南的修订 TNT, I

36、DEAL影响了影响了AHA/ACC和和NKF指南的更新指南的更新 研究研究影响的指南影响的指南对指南的影响对指南的影响 ASCOT PROVE IT NCEP ATPIII更更 新新 高危和中等高危患者高危和中等高危患者LDL-C目标进一步降低，引入极高危概念：目标进一步降低，引入极高危概念： 极高危患者极高危患者LDL-C70mg/dl；中等高危；中等高危LDL-C100mg/dl是可是可 选择目标选择目标 TNT IDEAL AHA/ACC (2006) 慢性冠心病患者慢性冠心病患者LDL-C70mg/dl是合理的是合理的 CARDSADA(2007) 年龄年龄40岁的岁的DM患者，无论基

37、线患者，无论基线LDL-C水平，均应使用他汀使水平，均应使用他汀使 LDL-C降低降低30-40% TNTNKF(2007)DM+CKD的患者，的患者，LDL-C70mg/dl是可选择的目标是可选择的目标 SPARCL AHA/ASA (2006) 无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者推荐强化降脂治患者推荐强化降脂治 疗以降低卒中和心血管事件风险疗以降低卒中和心血管事件风险 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;

38、113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39 52优选课件 2007年年3月，基于月，基于TNT、IDEAL研究：研究： 美国美国FDA批准的阿托伐他汀的批准的阿托伐他汀的5个新适应征个新适应征 ASCOT-LLA MIRACL PROVE IT 中危 高危 极高危 美国

39、美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征种新适应征: n非致死性心肌梗死；非致死性心肌梗死； n致死性或非致死性脑卒中；致死性或非致死性脑卒中； n某些类型心脏手术；某些类型心脏手术； n因心力衰竭住院；因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）批准可用于此病的降胆固醇药物） n心绞痛心绞痛 美国立普妥产品说明书 立普妥临床终点立普妥临床终点/事件研究事件研究 ACS： 更早他汀治疗能否获益？更早他汀治疗能否获益？ 更强治疗比常规治疗能否进一步获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？ MIRACL PRO

40、VE IT MIRACL研究设计研究设计 n N = 3086 n 随机接受立普妥80mg或安慰剂治疗4个月 n 主要终点: w 到发生以下事件的时间：死亡、非致死性急性心梗、心脏骤停复苏和不稳定 心绞痛再次入院 Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711. MIRACL:立普妥强化治疗减少立普妥强化治疗减少ACS后早期事件后早期事件 NS = 无显著性; RR = 危险降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission. Adapted from Schwartz et al.

41、 JAMA. 2001;285:1711, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F. MIRACLA-to-Z 10 0 5 15 时间时间(月月) 02314 10 0 5 02314 死亡、急性心梗、心脏骤停死亡、急性心梗、心脏骤停 和不稳定心绞痛和不稳定心绞痛() 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 立普妥立普妥 80 mg 辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/80 mg 17.2% 8.2% 8.1% 14.6% RR=0.84 P=.048 RR=1.01 P=NS 死亡、急性心梗、脑卒中死亡、急

42、性心梗、脑卒中 和不稳定心绞痛（和不稳定心绞痛（%） 时间时间(月月) MIRACL：早期就显著降低脑卒中早期就显著降低脑卒中 降低幅度与在稳定性冠脉疾病治疗中观察到的结果相当降低幅度与在稳定性冠脉疾病治疗中观察到的结果相当 CARE = 胆固醇和再发事件; LIPID = 普伐他汀对缺血性疾病的长期干预. 立普妥剂量 = 80 mg; 普伐他汀剂量 = 40 mg. Adapted from Byington et al. Circulation. 2001;103:387, with permission. Adapted from Waters et al. Circulation. 2

43、002;106:1690, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F. 2 0 1 4 3 01224364860 安慰剂安慰剂 CARE and LIPID MIRACL 安慰剂安慰剂 普伐他汀普伐他汀 1.0 绝对危险降低绝对危险降低 (P=.02) 0.8 的绝对危险降低的绝对危险降低 (P=.045) 立普妥立普妥 致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中 (%) 时间时间(月月) MIRACL结论结论 n 与安慰剂相比，立普妥80mg强化治疗显著降低ACS后早期缺血性事件发生 率 w

44、治疗4个月时，主要终点发生率降至14.2 vs17.2(安慰剂组) (P=.048) w 脑卒中降至 0.8% vs 1.6%(安慰剂组) (P=.045) Waters et al. Circulation. 2002;106:1690. n第一个显示第一个显示ACS早期、强化他汀治疗早期、强化他汀治疗 显著获益的证据显著获益的证据 n更早降低事件：立普妥更早降低事件：立普妥80mg早期、早期、 强化治疗仅强化治疗仅4个月即可显著降低个月即可显著降低ACS 患者心血管事件患者心血管事件 MIRACL要点要点 PROVE IT研究：研究： Pravastatin Of atorVastatin

45、 Evaluation and Infection Therapy(TIMI 22) 普伐他汀或立普妥疗效评估及抗感染治疗（普伐他汀或立普妥疗效评估及抗感染治疗（TIMI 22） PROVE IT研究背景研究背景 使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危 险性，但险性，但LDL胆固醇降低的最佳水平仍未有定论胆固醇降低的最佳水平仍未有定论 第一项在临床终点上两个他汀直接对比（第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to- head）的研究）的研究 由施贵宝和三共公司赞助由施贵宝和三共公司赞助 按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他按照原

46、设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他 汀汀40mg不比立普妥不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研差，而按照既往他汀类研 究推断，究推断，PROVE IT研究研究4000例的病人数，例的病人数，2年的观年的观 察时间，很可能得出非劣势成立的结论察时间，很可能得出非劣势成立的结论 PROVE IT研究目的研究目的 急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗， 是否降低心脏事件危险性？ 强效降脂（LDL降至65mg/dL）是否比 标准治疗（LDL降至95mg/dL）带来更 显著临床获益？ PROVE IT试验设计试验设计 急性冠脉综合征稳定后10天内患者，TC 240mg/dl 22因子随机化 N=4

47、000 普伐他汀 每日40mg 立普妥 每日80mg 155天后随访调查 加替沙星 400mg/天10天/月 加替沙星 400mg/天10天/月 安慰剂 安慰剂 ASA+标准治疗 第3030天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少1818个月 主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术 Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1. PROVE IT研究结果研究结果 0 死亡或主要心血管事件（） 20 25 30 15 10 5 036912151821242730 随访月数 16 P=

48、0.005 立普妥80mg 普伐他汀40mg Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15. 主要终点事件发生率主要终点事件发生率 PROVE IT进一步分析： ACS患者阿托伐他汀80mg治疗6个月即显著获益 Christopher P. Cannon, et al. N Engl J Med. 2004; 350;1-7 30天 90天 180天 随访结束 风险降低（RR） 17 18 14 16 0.50.751.01.251.5 立普妥 80mg更好 （n=2099） 普伐他汀40mg更好 （n=2063） PROVE IT 主要终

49、点：死亡、UA住院、血管重建、卒中 PROVE IT结论结论 与标准降脂治疗（普伐他汀与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有日）相比，对近期有 急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥 80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发 生。生。 早期、持续地降低早期、持续地降低LDL胆固醇至显著低于目前治疗目标胆固醇至显著低于目前治疗目标 值的水平（立普妥组：值的水平（立普妥组： LDL-C中位数水平降至中位数水平降至 62mg/dl ）能使这些患者获益。）能使这些患者获益。 立

50、普妥强效降脂在治疗早期（立普妥强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益。且在天）即显示获益。且在 6个月时即可显著获益。个月时即可显著获益。 近年，众多研究探讨近年，众多研究探讨ACS患者患者PCI围手围手 术期的他汀管理术期的他汀管理 n ARMYDA系列研究系列研究 nARMYDA-ACS nARMYDA-RECAPTURE nNAPLES I nNAPLES II 67优选课件 ARMYDA 系列研究背景介绍系列研究背景介绍 n意大利（意大利（Patti教授等）教授等） n独立研究独立研究 n围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他 汀）对预后的影响？汀）对

51、预后的影响？ n2004年陆续发表年陆续发表 68优选课件 ARMYDA-ACS: 术前应用他汀对接受术前应用他汀对接受PCI的的ACS患者预后的影响患者预后的影响 入选患者入选患者 (n=191) 非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者 给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀他汀 治疗的择期治疗的择期PCI的的 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者 阿托伐他汀阿托伐他汀 40mg/d Presented in ACC 2009 73优选课件 Presented in ACC 2009 30天时联合主要终点显著降低天时联合主要终点显著降低 ARMYDA-REC

52、APTURE:长期他汀治疗的患者，长期他汀治疗的患者，PCI术术 前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后 P=0.045 % 74优选课件 012 ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：多因素分析显示： 术前大剂量阿托伐他汀使术后术前大剂量阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低天主要心脏事件降低48% ACS LVEF 40% IIb/IIIa 受体阻断剂受体阻断剂 345 1.8 (0.72-4.6) 2.1 (0.53-8.2) 3.2 (1.2-8.8) 负荷量阿托伐他汀负荷量阿托伐他汀 * 0.52 (0.20-0.82) 多个支架多个支架

53、2.4 (1.1-5.4) * P=0.041 Presented in ACC 2009 75优选课件 012 LVEF 40% IIb/IIIa 受体阻断剂受体阻断剂 345 2.2 (0.37-13.0) 2.7 (0.59-12.7) 负荷量阿托伐他汀负荷量阿托伐他汀 * 0.17 (0.10-0.81) 多个支架多个支架 1.8 (0.48-7.0) * P=0.026 ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：多因素分析显示： 术前大剂量阿托伐他汀使术前大剂量阿托伐他汀使ACS患者患者术后 术后30天主要心脏事件降低天主要心脏事件降低83% Presented in ACC

54、2009 76优选课件 ARMYDA-RECAPTURE ：结结 论论 n ARMYDA-RECAPTURE 提示长期他汀治疗的患提示长期他汀治疗的患 者，者，PCI前再次给高负荷量的阿托伐他汀可改善前再次给高负荷量的阿托伐他汀可改善 患者临床结局患者临床结局 n 如果将来有更多的研究验证这一结论，如果将来有更多的研究验证这一结论， ARMYDA-RECAPTURE研究的结果可能会影响研究的结果可能会影响 非非ST段抬高段抬高ACS急性期的治疗模式急性期的治疗模式 77优选课件 PCI术前阿托伐他汀强化治疗，显著改善患者术前阿托伐他汀强化治疗，显著改善患者 预后预后 AMYDA-ACS既往未服

55、用他 汀 急诊PCI立普妥 术前12小时 80mg +术前2小时 40mg AMYDA- RECAPTUR E 既往他汀治疗择期PCI Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Presented in ACC 2009 ACS患者无论既往是否服用他汀，无论急诊患者无论既往是否服用他汀，无论急诊PCI还是择期还是择期 PCI，术前阿托伐他汀强化治疗均可显著改善，术前阿托伐他汀强化治疗均可显著改善ACS患者预后患者预后 78优选课件 排除标准 (N=1,048)： 既往他汀药物治疗 (N=801) 急诊冠脉造影 (N=92) 射血分数30%

56、 (N=88) 他汀禁忌症 (N=52) 严重肾衰竭 (N=15) 随机分组（N=270） 排除 (N=29)： - 改为药物治疗 (N=13) - 需行搭桥手术 (N=16) 造影前12小时： 阿托伐 80mg + 造影前2小时： 阿托伐 40mg （N=135） 冠脉造影 阿托伐 40mg （N=120） 主要终点： CIN发生率 第一次血样 （术前） 第二、三次血样 （术后24、48小时） 肌酐、C反应蛋白 行冠脉造影 （25%，或绝对升高 0.5 mg/dl (44 mol/L) ARMYDA-CIN研究： PCI术前大剂量阿托伐他汀 治疗显著降低CIN发生率 Patti G et a

57、l., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7 80优选课件 发生CIN的OR 0136912 OR (95% CI)P 4.4 (1.2-15.7) 4.0 (1.2-13.1) 1.6 (0.51-4.8) 0.34 (0.12-0.97)0.043 0.43 0.022 0.023年龄65岁 造影剂用量超过最大值 造影剂负荷 阿托伐他汀 Multivariable Analysis Patti G et al., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7 ARMYDA-CIN研究：PCI术前阿托伐他汀 治疗是降低CIN风险的独立预测因子 81优选课件

58、 PCI术CRP峰值 基线CRP水平两组间无显著性差异： 阿托伐他汀组 5.48.1mg/L； 安慰剂组 6.310.8mg/L (P=0.90) P=0.01 Patti G et al., Am J Cardiol. 2011;108(1):1-7 ARMYDA-CIN研究 阿托伐他汀降低CIN风险与抗炎作用有关 82优选课件 ARMYDA-CIN的临床意义 PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著降低术前高剂量阿托伐他汀治疗显著降低CIN风险风险1 阿托伐他汀组CIN风险显著降低66%，NNT=12 (每治疗12 个患者即能预防1人发生CIN) 该研究中包括25-30%糖尿病患者 (常合并肾功

59、能不全)，故 阿托伐他汀对CIN的预防作用更具有临床价值 PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著缩短住院时间术前高剂量阿托伐他汀治疗显著缩短住院时间2 阿托伐他汀组2.90.9天 vs 安慰剂组 3.20.8天 (P=0.007) 该研究进一步支持该研究进一步支持PCI术前应尽早启动高剂量阿托伐他汀治疗术前应尽早启动高剂量阿托伐他汀治疗 83优选课件 他汀包括： (1) 阿托伐他汀 29% (平均剂量 = 22 9mg/d); (2) 普伐他汀 29% (平均剂量 = 32 10 mg/d); (3) 辛伐他汀 39% (平均剂量 = 24 9 mg/d); (4) 氟伐他汀 3% (80 mg/

60、d). NAPLES I： 评估评估PCI术前术前3天天他汀治疗对围手期他汀治疗对围手期MI的影响的影响 入选患者入选患者 （n=451） 非非Q波波MI 准备行择期准备行择期PCI 之前未服用他汀之前未服用他汀 术前3天 随机 他汀治疗他汀治疗 非他汀治疗（对照）非他汀治疗（对照） 研究终点：术后研究终点：术后6、12小时非小时非Q波心梗发生率（定义为单纯波心梗发生率（定义为单纯 CK-MB升高升高5ULN ，或伴有心绞痛、，或伴有心绞痛、ST段或段或T波异常）波异常） Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8 84优选课件 NAPLES I：