药源性肝损害[专业研究]

1、药源性肝损害 提提 要要 药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害定义、分型及流行病学调查 药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害的临床特点及影响因素 药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害诊断及与鉴别诊断 药源性肝损害的治疗药源性肝损害的治疗 药源性肝损害的预防药源性肝损害的预防 药源性肝损害的预后药源性肝损害的预后 1、肝损害定义、分型及流行病 学调查 一、一、 代谢功能：代谢功能： 糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收 ，肝脏将它合 成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又 能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用 。 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；

2、球蛋以 外的球蛋白、 酶蛋白及血浆蛋白的生成、维持及调节都要肝 脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应、 尿素合成及氨的处理均 在肝脏内进行。 脂肪代谢：脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧 化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输等均在肝脏内 进行。 维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成与储存均 与肝脏密切相关。 肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常。 激素代谢：肝脏参与激素的灭活，当肝功长期损害时可出现 性激素失调。 肝的作用肝的作用 二、胆汁生成和排泄：二、胆汁生成和排泄：胆红素的摄取、结合和排泄，胆汁酸的生成 和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造、分泌的胆汁，经胆管输送 到胆囊，胆囊

3、浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。（ 肝细胞能将血液中血红蛋白分解的不溶性胆红素代谢成可溶性 胆红素，并重新释放入血通过肾脏排出或释放胆小管内，与胆 盐、胆固醇等组成胆汁，排入十二指肠。其中胆盐有助于脂肪 的消化和吸收）。 三、解毒作用：三、解毒作用：人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的 毒物、毒素、药物的代谢和分解产物，均在肝脏解毒。 肝的作用肝的作用 四、免疫功能：四、免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬 、隔离和消除入侵和内生的各种抗原。 五、凝血功能：五、凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血 和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作

4、用。肝功破坏的严 重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因 肝功衰竭而致出血甚至死亡。 六、其它：六、其它：肝脏参与人体血容量的调节、热量的产生和水、电解质的 调节。如肝脏损害时对钠、钾、铁、磷、等电解质调节失衡，常见 的是水钠在体内潴留，引起水肿、腹水等。 肝的作用肝的作用 肝损害的定义肝损害的定义 是指由药物或/及其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机 能障碍的病理形态。（药物性肝病） 因暴露于一种药物或另一种非感染原而发生的与肝功能受损相关的肝 损伤(药物相关性肝损害)。 1989年12月欧洲和美国专家组成的专家达成共识,将肝损害定义为:血 清丙氨酸转氨酶或结合

5、胆红素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬 氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，且其中一项指标 高于正常值上限2倍以上。 丙氨酸转氨酶水平高于正常值上限3倍和总胆红素水平高于正常值上限 2倍作为一种联合试验，诊断有临床意义的肝脏检查异常，并通过分析 其他临床数据进一步确诊。（2001年2月） 血清酶学指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）：肝 损害的标志 总胆红素和结合胆红素水平共同升高则是总体肝功能的指标。 分型分型 药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。 A、急性药源性肝损害 (急性肝炎型、急性脂肪肝型、急性肝内淤胆型、混合 型) B、慢性药源性肝损害：慢性肝炎

6、型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血 管病变型、肝硬化） C、国际医学科学组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异常持续时间不超过3个 月，为“急性肝损伤”；如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损 伤”； D、而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急 性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。 按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素 代谢障碍等。 肝细胞性 混合性 胆汁淤积性 （ALT升高） （ALP升高+ALT升高） （ALP升高+TBL升高） 阿卡波糖 阿米替林 阿莫西林/克拉维酸 对乙酰基酚 硫唑嘌呤 合成类固醇类 别嘌呤

7、醇 卡托普利 氯丙嗪 胺碘酮 卡马西平 氯吡格雷 巴氯芬克林霉素口服避孕药类 Buproprion赛根定红霉素类 氟西汀依那普利雌激素类 HAART药物氟他胺依贝沙坦 草药（卡法根和石蚕属植物）呋喃妥因米氮平 异烟肼苯巴比妥酚噻嗪类 酮康唑、赖诺普利苯妥英特比萘芬 氯沙坦、甲氨蝶呤磺胺类三环类抗抑郁药 NSAIDs、奥美拉唑曲酮唑 帕罗西汀、吡嗪酰胺甲氧苄啶磺胺甲恶唑 利福平、利培酮维拉帕米 舍曲林、他汀类 四环素类、曲酮唑 曲伐沙星、丙戊酸 药源性肝损害的流行性病学药源性肝损害的流行性病学 药源性肝损害难以预防，因为众多 药物引起的肝损害资料贫乏、分散并缺 乏总结，得不到可靠的流行病学资料支

8、 持。美国FDA收集的药物的ADR资料尽管 能获取一些证明能导致肝损害药物的报 告和数据，但却不能提供确切的发生率 的数据 药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原 因。占整个药物不良反应的10%-15%。而且仍 呈不断上升的趋势。在美国，药源性肝损害约 占住院肝病患者的2%5%。由于我国病毒性肝 炎的发病率较高，因此其构成比低于国外(约 0.46%1.08%)，但也并不少见。 6060年代至年代至7070年代初，年代初，抗感染药物抗感染药物引起肝损害引起肝损害最常见最常见。约占所有。约占所有 药源性肝损害的药源性肝损害的1/41/41/31/3 近年来，近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变

9、，引起药源性肝损害的药物组成有所改变，抗结核药引起的肝抗结核药引起的肝 损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害。 近年来各类药物引起肝损害的构成比（） 药物分类药物分类 例数例数 构成比构成比 抗结核药抗结核药 141 33.7 141 33.7 中草药中草药 99 23.799 23.7 解热镇痛药 45 10.8 抗肿瘤药 39 9.3 抗真菌药 28 6.7 抗生素 23 5.5 心血管药 12 2.9 消化系统药 9 2.2 激素类药 7 1.7 抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.5 总计 418 100 其他药物性肝损害 非甾体抗炎药（非

10、甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs） 据报道，新的据报道，新的NSAIDNSAID也有不同程度的肝也有不同程度的肝 损害。其中选择性环氧化酶损害。其中选择性环氧化酶-2-2（COX-2COX-2）抑抑 制剂制剂NimesulideNimesulide可引起急性肝炎，大多数患可引起急性肝炎，大多数患 者为女性，大约者为女性，大约1-151-15周内出现症状。若出现周内出现症状。若出现 症状后继续用药，有引起爆发性肝衰竭的报症状后继续用药，有引起爆发性肝衰竭的报 道。道。CelecoxibCelecoxib的肝毒性较小。的肝毒性较小。 A A：来氟米特（来氟米特（LeflunomideLeflu

11、nomide） 是一种免疫调节剂，是一种免疫调节剂， 用于治疗风湿性关节炎。在用于治疗风湿性关节炎。在296296例与该药有关的肝例与该药有关的肝 损害不良反应中，损害不良反应中，9 9例致死，例致死，1515例为肝功能衰竭。例为肝功能衰竭。 B B：ZafirlukastZafirlukast 为白三烯受体拮抗剂，可用于治疗为白三烯受体拮抗剂，可用于治疗 轻度持续性哮喘。临床研究表明，有轻度持续性哮喘。临床研究表明，有3.3%3.3%的患者可的患者可 引起可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害，引起可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害， 其中其中2 2例发生急性肝功能衰竭，需要肝移植。例发

12、生急性肝功能衰竭，需要肝移植。 其他药物性肝损害 A A：ACEIACEI 卡托普利、依拉普利、福辛普利等可卡托普利、依拉普利、福辛普利等可 导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出 现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可导致暴现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可导致暴 发性肝衰竭。发性肝衰竭。 B:B:血管紧张素血管紧张素抑制剂抑制剂 据报道，依贝沙坦可引据报道，依贝沙坦可引 起胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引起肝细胞起胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引起肝细胞损 伤。 其他药物性肝损害 A:A:磺脲类磺脲类 除磺胺丁脲有显著的肝毒性外，其后代产品除磺胺丁脲有显著的肝

13、毒性外，其后代产品 如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性 较小，可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，停止较小，可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，停止 用药通常可恢复，但有些病例可发展为胆管缺失综合用药通常可恢复，但有些病例可发展为胆管缺失综合 征，甚至由于肝功能衰竭而死亡。征，甚至由于肝功能衰竭而死亡。 B:B:双胍类双胍类 二甲双胍可引起急性胆汁淤积性肝炎或轻度二甲双胍可引起急性胆汁淤积性肝炎或轻度 胆汁淤积。胆汁淤积。 C:C:糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波糖通常在阿卡波糖通常在100100mg/d mg/d 可导致剂量可导致剂量

14、 依赖性肝损伤，停药后可完全恢复。伏格列波糖可引依赖性肝损伤，停药后可完全恢复。伏格列波糖可引 起肝内胆汁淤积，米格列醇目前尚未发现肝毒性。起肝内胆汁淤积，米格列醇目前尚未发现肝毒性。 其他药物性肝损害 D:D:噻唑烷二酮噻唑烷二酮 曲格列酮由于肝毒性明显，已曲格列酮由于肝毒性明显，已 停止使用。第二代产品罗格列酮（仅有停止使用。第二代产品罗格列酮（仅有2 2例报道例报道 肝毒性，停药后均恢复正常）、帕格列酮（有肝毒性，停药后均恢复正常）、帕格列酮（有1 1 例出现可逆性急性肝损伤）未见明显肝毒性，例出现可逆性急性肝损伤）未见明显肝毒性， 与安慰剂组比较无显著性差异。与安慰剂组比较无显著性差异

15、。 其他药物性肝损害 多数的调脂药可引起转氨酶升高。虽然羟甲基多数的调脂药可引起转氨酶升高。虽然羟甲基 戊二酸辅酶戊二酸辅酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶抑制剂有明显的肝还原酶抑制剂有明显的肝 毒性，如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他毒性，如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他 汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭，但发生汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭，但发生 率低。另外，吉非贝齐可致肝细胞损伤，非诺贝特率低。另外，吉非贝齐可致肝细胞损伤，非诺贝特 可引起急性肝炎，与普伐他汀、辛伐他汀合用可导可引起急性肝炎，与普伐他汀、辛伐他汀合用可导 致慢性肝炎、肝纤维化。致慢性肝炎

16、、肝纤维化。 其他药物性肝损害 苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、 胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴 性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有1 1例报道例报道 托吡酯有严重的肝毒性，组织学检查显示中央小叶托吡酯有严重的肝毒性，组织学检查显示中央小叶 坏死。坏死。FDAFDA报道报道3030例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤 ，几率为，几率为3-4/103-4/10万。万。 其他药物性肝损害 A:A:镇静安定药镇静安定药 许多传统镇

17、静药如氯丙嗪、氟哌啶醇、许多传统镇静药如氯丙嗪、氟哌啶醇、 舒必利等可致胆汁淤积，而氯氮平、利司哌酮主要与舒必利等可致胆汁淤积，而氯氮平、利司哌酮主要与 肝细胞损伤有关。肝细胞损伤有关。 B:B:抗抑郁药抗抑郁药 长期应用氟西平的患者中，有长期应用氟西平的患者中，有0.5%0.5%出现肝功出现肝功 能异常，但多为可逆性肝细胞损伤。能异常，但多为可逆性肝细胞损伤。5 5例使用莱法唑酮例使用莱法唑酮 者出现急性肝功能衰竭，虽然有者出现急性肝功能衰竭，虽然有1 1例治疗后恢复，但其例治疗后恢复，但其 他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性 肝细胞

18、损伤及胆汁淤积，与其他抗抑郁药合用可导致肝细胞损伤及胆汁淤积，与其他抗抑郁药合用可导致 严重肝毒性。严重肝毒性。 其他药物性肝损害 2、肝损害的临床特点及影响因素 临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查 1.潜伏期:药源性肝损害多有一定的潜伏期，用药2周内 发病者占5%70；8周内发病者达80%90；3个月 以上发病者很少。 2.临床特点:发热为早期症状，约5775的患者用药 后723d(平均14d)出现不规则的发热，随后出现消化 道症状(约60)，皮肤瘙痒(约3565)，黄疸(约25 60)，皮疹(约3045)。 3.实验室检查:肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为 本病特点。末梢血象常有

19、白细胞总数和嗜酸性粒细胞 总数增加。 不同的药物引起肝损害的临床表现 的差异 异烟肼、氟烷、对乙酰氨基酚等 以肝细胞坏死为主，其临床表现 类似于病毒性肝炎。 大剂量应用四环素可使肝细胞内 脂肪沉着，临床表现类似妊娠急 性脂肪肝 酒精性肝炎以-谷氨酸转肽酶（ GGT）升高为主要特点。 睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸等 可引起肝内淤胆，临床表现类似 于肝外梗阻或淤胆型肝炎。 联苯双酯引起肝损害的主要特点 是谷草转氨酶（AST）明显升高。 影响药源性肝损害的因素 药物本身的因素药物本身的因素 有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝 损害。 如：四氯化碳、对乙酰氨基酚等。 诱导或抑制P450的活

20、性：如酒精诱导P450 能增强四氯化碳 、对乙酰氨基酚的肝毒性。 个体因素个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一 些药物的敏感性增加。如环氧化水解酶活性缺陷增加对 苯妥英、氟烷的易感性。 药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗 原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物 过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。 原发病的影响原发病的影响 原有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱和营养不良的患 者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者 中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝 损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。肾功能损害能增 加对四环素、别嘌呤醇

21、的易感性。肝功能严重损害者， 往往对一般剂量的镇静药特别敏感，甚至可诱发肝性脑 病。 性别和年龄的影响性别和年龄的影响 A A、性别、性别： 妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发 肝脏脂肪变性。 B B、年龄、年龄： 老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：肝肾 功能减退，对某些药物的代谢能力降低；疾病增多，常 采用多种药物合用，药物彼此干扰；肾小球滤过作用常 减退，药物的血液浓度增高。其他目前尚不明了的影响 因素。如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。 新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，某些婴儿在使 用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至 诱发核黄疸。 疗程、剂量、

22、给药方式及联合用药的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响 一般对肝细胞有直接毒性的药物与给药剂量有关。剂量 越大，疗程越长，肝损害越重。例如：服用黄药子的剂 量越大，引起肝损害的潜伏期越短，病情越重；甲氨蝶 呤累积总剂量大于1.5g，发生肝硬化危险性大。利福平 、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大；口服避孕药 与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。四 环素静脉给药易出现肝毒性，口服很少出现。 饮酒不仅可造成酒精性肝损害，使体内GSH的消耗过多 或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，还可 引起肝脏酶系统功能降低，增加甲氨蝶呤、异烟肼、对乙 酰氨基酚的肝毒性。 营养缺乏，尤其是

23、蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作 用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易 感性。肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等药物肝 毒性的易感性增加。 饮食习惯和营养状况饮食习惯和营养状况 3 3、肝损害的诊断及鉴别诊断、肝损害的诊断及鉴别诊断 有报道，药物性肝损害的有报道，药物性肝损害的误诊率高达误诊率高达61.7%61.7%, ,其其 中误诊为病毒性肝炎者占中误诊为病毒性肝炎者占33.3%33.3%。肝功能检查以。肝功能检查以 血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病的特点。血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病的特点。 诊断标准诊断标准 诊断标准诊断标准 评分：评分：19971997年，年，Mar

24、iaMaria等在等在HepatologyHepatology 杂志上提出了新的诊断标准，对各项目杂志上提出了新的诊断标准，对各项目 进行了进行了量化评分，量化评分，提高了可操作性（见表提高了可操作性（见表 1 1）。）。 表表1 1 药物性肝损害的诊断评分药物性肝损害的诊断评分 用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系 评分评分 A 用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4天天8周（再用药时周（再用药时4天以内）天以内） 3 4天以内或天以内或8周以后周以后 1 B 从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 07天天 3 815天天 0 C 从停药至检查正

25、常的时间（不足正常值从停药至检查正常的时间（不足正常值2倍者视为正常）倍者视为正常） 胆汁淤积胆汁淤积 6个月个月 或或 肝细胞损伤肝细胞损伤 2个月个月 3 肝细胞损伤肝细胞损伤 2个月个月 0 符合排除标准的其他原因符合排除标准的其他原因 病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV等）、酒精性肝炎、阻等）、酒精性肝炎、阻 塞性黄疸、其他（如妊娠低血压）等。塞性黄疸、其他（如妊娠低血压）等。 完全除外完全除外 3 部分除外部分除外 1 可能有其他原因可能有其他原因 -1 可疑其他原因可疑其他原因 -3 肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、噬酸性粒细胞出疹、发热、关节痛、白细

26、胞减少、噬酸性粒细胞6% 4项以上阳性项以上阳性 3 23项阳性项阳性 2 1项阳性项阳性 1 无无 0 有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 无（上市无（上市5年内）年内） 0 无（上市无（上市5年以上）年以上） -3 结果判断 表表2 药物性肝损害的结果判断药物性肝损害的结果判断 评分评分 17 1417 1013 69 2N或ALP、AST和TB都升高，且有一项 2N 有肝损害有肝损害 ALT单独2N或ALT与ALP的比值（R）5 肝细胞性损害肝细胞性损害 ALP单独2N或R2 淤胆型

27、肝损害淤胆型肝损害 ALT（2N）和ALP都增加，R为25 混合型肝损害混合型肝损害 酶活性持续升高 3 个月 慢性肝损害慢性肝损害 ALT：谷丙转氨酶。谷丙转氨酶。CB：结合胆酸。结合胆酸。2N：正常值上限的正常值上限的2倍倍 AST：谷草转氨酶。谷草转氨酶。ALP：碱性磷酸酶碱性磷酸酶 表3 根据临床生化指标判断肝损害类型 肝功能异常程度 肝损害程度 ALT、AST或ALP升高，正常上限2-10倍 轻度肝损害 或/和T-Bil上升，正常上限10倍 中度肝损害 或/和T-Bil；85.5molL-1171molL-1 肝功能符合重型肝炎的诊断指标 重度肝损害 表4 根据临床生化指标判断肝损害

28、严重程度 CIOMS于1989年议定的药物所致肝损害的 评价标准，过于复杂，不易执行。 遵循我国临床对临床病毒性肝炎的分型的 习惯，综合CIOMS的意见，药源性肝损害 严重程度的评价。 CIOMS：国际医学科学组织协会 药源性肝损害早期诊断的关键在于要对本症有高度的警 惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药源性肝损害，问诊 时应认真询问服药史及药物过敏史，特别注意药物剂量 、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物，及时停药，并观察停药后肝损害有无好转。服用 已知有肝损害的药物和新药或长期用药，要注意监测肝 功能，一旦发现肝损害要及时进行全面检查，区分临床 类型，及时发现重症病例，及早停

29、药并治疗。 药物性肝损害的临床诊断药物性肝损害的临床诊断 药物性肝病的诊断可根据服药史、临床 症状、血象、肝功能试验以及停药后的效 应作出综合诊断。 诊断药肝前应了解： 用药史：任何一例患者均必须询问发病前3个月内服过 的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的 其他药物。更应详细询问非处方药、中草药及保健品应 用情况。石蚕属植物、吡咯生物碱类草药、胶苍术苷类 植物等中草药均有肝毒性，还应了解病人的职业及工作 环境。 原来有无肝病，有无病毒肝炎和其他肝病的证据； 原发病是否有可能累及肝脏； 以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外， 发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对

30、诊断药物性肝病是十分重要的。 药物过敏反应所致的肝损害诊断标准药物过敏反应所致的肝损害诊断标准 服药开始后5-90天及离最后一次用药15天之内,出现肝 功能障碍 首发症状:主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等； 发病初期外周血嗜酸性细胞上升达6%以上或白细胞增 加； 药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳 性；血清中有自身抗体； 偶然再次用药时可引起肝病。 具 或 者可确诊，具 或 者可以拟 诊，在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解 肝损害程度。 药源性肝损害的鉴别诊断 诊断药肝时还与病毒性肝炎病毒性肝炎、酒精性肝炎酒精性肝炎、自自 身免疫性肝炎身免疫性肝炎、一些可伴有肝损害的全

31、身性疾 病如全身性细菌感染、术后肝内胆汁淤积、胆 总管炎/或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力 衰竭、慢性肝病肝功能恶化等疾病作鉴别诊断 。在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾 病伴发肝损害，还是药源性肝损害。 与与病毒性肝炎病毒性肝炎的鉴别要点的鉴别要点 急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎鉴别 。后二者多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲 型肝炎和戊型肝炎在发病初期可有发热，一般3-5d体温 恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝 损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热 ，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。 慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎鉴别 。乙型肝炎和丙型

32、肝炎多为隐袭起病，并有肝病的家族 史或输血史等。 无用药史及药物过敏史。 肝炎病毒学检查为阳性。 与与酒精性肝炎酒精性肝炎的鉴别要点的鉴别要点 有长期大量饮酒史； 多有酒精性周围神经病性损害； 血清-GGT明显升高，ASTALT升高； 戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝 病好转。 与与自身免疫性肝病自身免疫性肝病的鉴别要点的鉴别要点 多见于女性； 常伴有肝外系统表现； 血沉加快，血清球蛋白明显升高； 自身抗体检查为阳性，有30的患者可 检出狼疮细胞。 鉴别是鉴别是原有疾病伴发的肝损害原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药，还是治疗药 物引起的肝损害物引起的肝损害 ？ 治疗前无肝损害或肝损害不明显，在

33、治疗后若原发疾 病好转，而出现肝损害，应多考虑为药源性肝损害；若 有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。 发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较 小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑 药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能 是原发病伴发肝损害。 1 1、由反应代谢物引起的肝损害、由反应代谢物引起的肝损害 肝脏是药物代谢最主要的场所。由药物或肝脏是药物代谢最主要的场所。由药物或 其代谢物直接引起的肝损害为中毒性肝损害，其代谢物直接引起的肝损害为中毒性肝损害， 与用药剂量有关。引起肝损害的反应代谢物有与用药剂量有关。引起肝损害的反应代谢物有 两种：两种： 亲

34、电子物质：亲电子物质：是指能捕获电子或容纳额外电子是指能捕获电子或容纳额外电子 的一类物质。其中最重要的一类反应代谢物是的一类物质。其中最重要的一类反应代谢物是 环氧化物环氧化物。如果它在肝内蓄积，与肝细胞内大。如果它在肝内蓄积，与肝细胞内大 分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，则会分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，则会 引起以下病理改变：引起以下病理改变： 附：药物性肝损害的发生机制 A A 钙转运障碍钙转运障碍：亲电子物质与钙转运系统中的半胱氨酸巯：亲电子物质与钙转运系统中的半胱氨酸巯 基（基（- -SHSH）结合，导致钙离子转运障碍，从而使肝细胞结合，导致钙离子转运障碍，从而使肝细胞

35、坏死凋亡。坏死凋亡。 B. DNAB. DNA突变突变：如黄曲霉素：如黄曲霉素B1B1的环氧化物与的环氧化物与DNADNA的的N-7N-7位上的位上的 鸟嘌呤残基结合，可诱发肝癌。鸟嘌呤残基结合，可诱发肝癌。 C .C .新抗原生成新抗原生成：亲电子物质与大分子物质结合成新抗原，：亲电子物质与大分子物质结合成新抗原， 可诱发自身免疫性肝损害。可诱发自身免疫性肝损害。 自由基：自由基：是指含有未配对电子的分子、原子或原子团。是指含有未配对电子的分子、原子或原子团。 自由基可引起许多大分子物质的过氧化损伤。自由基可引起许多大分子物质的过氧化损伤。 药物代谢物对肝细胞的直接毒性作用如图药物代谢物对肝

36、细胞的直接毒性作用如图2 2： 药物药物 P450 代谢代谢 自由基自由基 亲电子物质亲电子物质 脂质过氧化 共价结合 膜破坏 释放溶酶体酶等 损害肝细胞的结构和功能损害肝细胞的结构和功能如： 膜泵系统、线粒体系统等 肝细胞死亡肝细胞死亡 2 2、由免疫反应引起的肝损害、由免疫反应引起的肝损害 药物或其代谢物作为半抗原，与肝细胞药物或其代谢物作为半抗原，与肝细胞 中的大分子物质结合，获得抗原性，通过免疫中的大分子物质结合，获得抗原性，通过免疫 反应引起肝损害。有以下几点支持药物性肝损反应引起肝损害。有以下几点支持药物性肝损 害与免疫介导有关：害与免疫介导有关： A A：使用某种药物后，出现发热

37、、关节痛、皮疹使用某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹 等肝外表现。等肝外表现。 B B：血液学检查循环免疫复合物阳性、器官血液学检查循环免疫复合物阳性、器官 非特异性抗体阳性。非特异性抗体阳性。 C C：肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润和肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润和 肉芽肿形成等。肉芽肿形成等。 氟烷肝炎氟烷肝炎是免疫介导药物性肝损害的是免疫介导药物性肝损害的 典型例子，因为从氟烷性肝病患者血清中典型例子，因为从氟烷性肝病患者血清中 分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用， 造成免疫性肝细胞损伤。造成免疫性肝细胞损伤。 另外，免疫性肝损伤还有以下特点：另外

38、，免疫性肝损伤还有以下特点： A A：可为轻度肝损害，也可为爆发性肝炎。可为轻度肝损害，也可为爆发性肝炎。 B B：肝损害出现在多次用药之后，首次接触极肝损害出现在多次用药之后，首次接触极 少发生肝炎。用药的间隔时间越短，发病少发生肝炎。用药的间隔时间越短，发病 时间越短。时间越短。 C C：女性和过度肥胖者易发。女性和过度肥胖者易发。 D D：患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血 嗜酸性细胞增多。嗜酸性细胞增多。 3、由胆汁淤积引起的肝损害 药物所致的淤胆主要发生在肝细胞水平上的药物所致的淤胆主要发生在肝细胞水平上的 胆汁流障碍。胆汁流形成的过程与肝细胞基

39、侧膜胆汁流障碍。胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜 的转运体、肝窦的转运体、肝窦NaNa -K -K -ATP -ATP酶、肝窦的膜流动酶、肝窦的膜流动 性和毛细胆管转运体的正常功能有关。有些药物性和毛细胆管转运体的正常功能有关。有些药物 及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障 碍，从而引起肝损害。例如：碍，从而引起肝损害。例如：雌激素雌激素主要作用于主要作用于 毛细胆管的转运体，引起单纯淤胆；毛细胆管的转运体，引起单纯淤胆；氯丙嗪氯丙嗪作用作用 于肝窦的转运体、于肝窦的转运体、NaNa -K -K -ATP -ATP酶和膜的流动性酶和膜的流动性 ，表

40、现为淤胆伴有肝细胞损伤和炎症。，表现为淤胆伴有肝细胞损伤和炎症。 4 4、影响肝脏脂肪代谢过程、影响肝脏脂肪代谢过程：如四环素引起的肝如四环素引起的肝 脏脂肪变性。脏脂肪变性。 5 5、影响肝脏蛋白质的合成、影响肝脏蛋白质的合成：如甲氨蝶呤、如甲氨蝶呤、6-6-巯巯 基嘌呤等选择性干扰肝实质细胞代谢的某一基嘌呤等选择性干扰肝实质细胞代谢的某一 环节。环节。 6 6、使肝血流量减少、使肝血流量减少：如西米替丁和普萘洛尔使如西米替丁和普萘洛尔使 肝血流量减少而引起肝脏解毒功能障碍肝血流量减少而引起肝脏解毒功能障碍 4 药源性肝损害的治疗药源性肝损害的治疗 迄今尚无缺乏特异的治疗方法，其处理 对策以

41、预防为主，定期监测，早期诊断、早 期治疗。 停药停药：一旦诊断明确，立即停用与肝损害有关或 可疑的药物，对化学结构相似的药物亦属禁忌，并 注意观察患者在几天内病情是否得以改善； 加强营养，支持疗法加强营养，支持疗法：患者应卧床休息，给予足 够高糖与高蛋白、低脂饮食，被充维生素B族、维生 素C和E； 加速药物的排泄加速药物的排泄：急性中毒的患者，可通过洗胃 、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物， 还可能通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒 性药物的清除； 一般保肝药物治疗： A、应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH 基团，有利于药物的生物转转化。 B、当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降 低时，可

42、酌情给予肌苷、肝泰乐、维生素 E及静脉输注血浆、白蛋白等。 C、有出血倾向时可加用维生素K1等。 D、S-腺苷-L蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸（SAMe）（思美泰 ） 通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜 流动性并增加Na+-K+-ATP酶活性，加快胆酸的转运。 同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷 胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基 的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶 性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。 用药方法：1-2g/d静滴2周，以后改为1.6g/d分2次 口服，到症状及生化指标改善，一般为4-8周。 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽（GSHGSH

43、，阿拓莫兰，泰特，古拉阿拓莫兰，泰特，古拉 定）：定）：它具有抗自由基，保护肝细胞膜和细胞它具有抗自由基，保护肝细胞膜和细胞 内含巯基酶的活性及重要蛋白质的功能，可用内含巯基酶的活性及重要蛋白质的功能，可用 于各种肝脏疾病的辅助治疗。于各种肝脏疾病的辅助治疗。 硫普罗宁（凯西莱）：硫普罗宁（凯西莱）：为一种含有活性巯基的甘为一种含有活性巯基的甘 氨酸衍生物，能稳定肝细胞膜、线粒体膜，是氨酸衍生物，能稳定肝细胞膜、线粒体膜，是 一种新型代谢改善解毒剂。一种新型代谢改善解毒剂。 齐墩果酸齐墩果酸 （肝舒片）：（肝舒片）：是从中药青叶胆是从中药青叶胆 中提出的，也可从生产女贞子糖浆的药渣中提出的，也

44、可从生产女贞子糖浆的药渣 中提取，是我国研制的治疗肝炎的重要辅中提取，是我国研制的治疗肝炎的重要辅 助用药。它能明显降低四氯化碳引起的助用药。它能明显降低四氯化碳引起的 ALTALT升高，能促进肝细胞再生、加速坏死升高，能促进肝细胞再生、加速坏死 组织的修复。组织的修复。 复方丹参注射液：复方丹参注射液： 能增加肝内血液供能增加肝内血液供 应，防止并减轻肝应，防止并减轻肝 细胞变性、坏死，细胞变性、坏死， 促进肝细胞再生；促进肝细胞再生； 清除药物代谢过程清除药物代谢过程 中的氧自由基，从中的氧自由基，从 而减轻对肝脏的损而减轻对肝脏的损 害；调节体液和细害；调节体液和细 胞免疫，消除药物胞免

45、疫，消除药物 引起的变态反应性引起的变态反应性 肝损害。肝损害。 淤胆淤胆 A、肾上腺皮质激素治疗治疗，可用小剂量泼尼松治疗（ 20-30mg/d）因泼尼松可减轻毛细胆管的炎症，增加胆汁 流量，但因其不良反应，使用不宜过长，可同时服用消 胆胺以置换胆酸盐而阻断“肠肝循环”，减少胆酸的再 吸收，能明显降低血中胆酸盐浓度，对消除瘙痒疗效好 。 B、丙谷胺有促进胆汁分泌的作用，对退黄和止痒疗效好 C、黄疸深者可静脉滴注甘草酸类药物，如甘利欣、强力宁 （80-100ml加入葡萄糖液中静滴，每日1次）等，还可选 用门冬氨酸钾镁、茵栀黄注射液等药治疗。 甘利欣：甘利欣：是从中药干是从中药干 草中高效分离筛

46、选出草中高效分离筛选出 的干草酸的二铵盐，的干草酸的二铵盐， 是是强力宁强力宁的换代产品的换代产品 。它具有抗炎、抗毒。它具有抗炎、抗毒 、抗过敏及保护肝细、抗过敏及保护肝细 胞膜、改善肝功能的胞膜、改善肝功能的 作用，但无皮质激素作用，但无皮质激素 的副作用；还能诱生的副作用；还能诱生 -干扰素。干扰素。 D、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid ,UDCA） 是治疗药物所致肝内胆汁淤积的首选药。有稳定 细胞膜、免疫抑制以及对线粒体有保护作用，可 用于药物引起的肝损伤。剂量0.25g,1日2-3次口 服。 E、胆汗淤积患者每次口服苯巴比妥30-60mg，1日 4次，能使黄疸消

47、退。有利于肝细胞内运载蛋白Y 和Z的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素， 改善胆红素代谢。 F、严重淤胆病人可服用消胆胺30mg,早晚 各1次，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸 收。 促进肝细胞再生： 促肝细胞生长素：它能刺激正常肝细胞DNA合成， 促进肝细胞再生和病变细胞恢复，还能增强机体免疫 功能，对某些肿瘤细胞具有明显的抑制作用。 易善力（Essentuale）含有人体中不能合成的“必 需磷脂”多烯磷脂酰胆碱（PPC）对肝细胞再生和重 建具有非常重要作用，能明显减轻中毒性肝损害的组 织学变化及改善其肝功能； 新鲜动干血浆：重症病例可酌情适量输注新鲜冻 干血浆，有助于纠正凝血机制障碍。 前列腺

48、素E（PGE）保护肝细胞的作用：肝实质 细胞并不生成PGE，但它有PGE的受体，是PGE的 靶细胞 特殊解毒剂治疗：根据导致肝损害的药物选用 特殊解毒药。 如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维 生素6静脉点滴。 对乙酰氨基酚引起的肝坏死可用N-乙酰半胱 氨酸（N-AC）解毒，这是半胱氨酸的前体，用于 补充肝内对毒物消除起重要作用的谷胱甘肽，在 药物摄入后24h内插管洗胃后，给予N- AC140mg/kg（口服或从胃管注入），以后每4h一 次，70mg/kg，共72h。 有肝性脑病或出血等并发症时，则按肝性脑病 、出血等对症处理 肝移植：重症患者导致肝功能衰竭或重度胆汁 淤积，进展到肝硬化时，可考虑作肝移植 5 5、药源性肝损害的预防、药源性肝损害的预防 禁忌禁忌 对患者肝功能储备情况的估计对患者肝功能储备情况的估计 用药前应注意患者的个体状况用药前应注意患者的个体状况 用药前应考虑并发病对肝脏的影响用药前应考虑并发病对肝脏的影响 用药时应尽量避开的用药时应尽量避开的6 6种情况种情况 加强用药过程中的监护加强用药过程中的监护 对以往有药物过敏史或过敏体质的患者用药应特别注意的对以往有药物过敏史或过敏体质的患者用药应特别注意的4 4种情况种情况 对有药物性肝损害病史的患者应避免再度使用相同或化学结构相类似对有药物性肝