复旦医学院流行病学病因及其推断课件

1、复旦医学院流行病学病因及其推断1 病因及其推断 (Causes of Disease) 周艺彪 复旦大学公共卫生学院 复旦医学院流行病学病因及其推断2 提提 纲纲 病因的概念病因的概念 病因的类型病因的类型 病因研究的基本方法病因研究的基本方法 病因推导病因推导 病因研究实例（反应停与先天性畸形）病因研究实例（反应停与先天性畸形） 复旦医学院流行病学病因及其推断3 第一节病因的概念第一节病因的概念 病因是一个复杂的概念病因是一个复杂的概念 但病因在不同的背景下有不同的定义，在医学的各学但病因在不同的背景下有不同的定义，在医学的各学 科中，没有一个同等的固定的定义。科中，没有一个同等的固定的定义

2、。 在流行病学的长期实践中，随着医学科学技术的发展在流行病学的长期实践中，随着医学科学技术的发展 以及人们对疾病的认识的深入，逐步形成了较为系统以及人们对疾病的认识的深入，逐步形成了较为系统 的因果观念的因果观念。 复旦医学院流行病学病因及其推断4 鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意 人人 金金 木木 水水火火 土土 气气 人人 活的传染物活的传染物 人人 病原物病原物 环境环境 宿主宿主 生生 物物 社社会会 物物 质质 机体机体 迷信阶段迷信阶段 朴素唯物主义朴素唯物主义 生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽 轮状模式轮状模式 三角模式三角模式 病因概念的发展病因概念的发展 Lilienfeld

3、Lilienfeld的病因定义的病因定义 A causal relationship would be A causal relationship would be recognized to exist whenever recognized to exist whenever evidence indicates that the evidence indicates that the factors from part of the complex factors from part of the complex of circumstances that increases of ci

4、rcumstances that increases the probability of the the probability of the occurrence of disease and that a occurrence of disease and that a diminution of one or more of diminution of one or more of these factors decreases the these factors decreases the frequency of that disease.frequency of that dis

5、ease. 复旦医学院流行病学病因及其推断5 （一）病因概念的发展过程（一）病因概念的发展过程 人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：人类认识自然界经历了四种基本的思维方式： 直观的和思辨的思维方式直观的和思辨的思维方式 实证的和逻辑的思维方式实证的和逻辑的思维方式 概率的和统计的思维方式概率的和统计的思维方式 开放的和非线性的思维方式开放的和非线性的思维方式 这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。 流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个 阶段。阶段。 复旦医学院流行病学病因及其推断6

6、 1 1、古代病因概念、古代病因概念 古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物。古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物。 现象现象 观察：观察： 现象就是病因现象就是病因 疾病疾病 这是朴素唯物主义的疾病病因观，直观的和经验的思这是朴素唯物主义的疾病病因观，直观的和经验的思 维方式的产物维方式的产物 难于解释的疾病：病因就是难于解释的疾病：病因就是“神、鬼、天意、上帝神、鬼、天意、上帝” 复旦医学院流行病学病因及其推断7 2 2、特异病因学说、特异病因学说 微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的 影响，同时对疾病病因的概念有了新的认识影响

7、，同时对疾病病因的概念有了新的认识, ,逐步形逐步形 成了特异病因学说。成了特异病因学说。 它标志着它标志着: : 流行病学思维方式流行病学思维方式 从直观的经验的思维方式从直观的经验的思维方式 向实验的逻辑的思维方式的飞跃向实验的逻辑的思维方式的飞跃 复旦医学院流行病学病因及其推断8 特异病因学说的创立，逐步形成了流行病学的病因判特异病因学说的创立，逐步形成了流行病学的病因判 断和推理的逻辑思维模式。最具代表性的是：断和推理的逻辑思维模式。最具代表性的是：HenleHenle 及及KochKoch要点要点 1 1）该传染因子在每个病例均存在）该传染因子在每个病例均存在 2 2）此微生物必须能

8、够分离并生长出纯培养物）此微生物必须能够分离并生长出纯培养物 3) 3) 将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异 疾病疾病 4) 4) 由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定 复旦医学院流行病学病因及其推断9 3 3、现代病因概念、现代病因概念多因论学说多因论学说 基本思想基本思想: : 许多疾病并非单一的、特异的病因引起的，许多疾病并非单一的、特异的病因引起的， 而是多种因素作用的结果。而是多种因素作用的结果。 现代病因观认为：现代病因观认为： 疾病是环境和宿主相互作用的结果。疾病是环境和宿主相互作用

9、的结果。 复旦医学院流行病学病因及其推断10 宿主宿主 动因动因环境环境 流行病学三角流行病学三角 生物环境生物环境 社会环境社会环境 理化环境理化环境 宿主宿主 遗传内核遗传内核 轮状模型轮状模型 病因模型病因模型 生生 态态 学学 模模 型型 病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系。 传染病、寄生虫病传染病、寄生虫病 病因不明和无特异性病原物疾病病因不明和无特异性病原物疾病 复旦医学院流行病学病因及其推断11 病病 因因 网网 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方 面的病因，这些病因相互存在联

10、系，串起来构成一条病因面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因 链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。 复旦医学院流行病学病因及其推断12 复旦医学院流行病学病因及其推断13 现代流行病学的病因定义现代流行病学的病因定义 Lilienfeld： 那些能使人群发病概率升高的 因素，就可认为是病因，其 中某个或多个因素不存在时 ，人群疾病频率就会下降。 Lilienfeld AM. Lilienfeld AM. （1920-19841920-1984） 约翰约翰. .霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授 复旦医学院流行病学病

11、因及其推断14 现代病因的概念现代病因的概念 标志着标志着: : 思维方式思维方式 从实证的和逻辑的思维方式从实证的和逻辑的思维方式 向概率统计思维方式转变向概率统计思维方式转变 概率统计思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之间的概率统计思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之间的 错综复杂的关系有了深入的认识；意味着人们对疾病发错综复杂的关系有了深入的认识；意味着人们对疾病发 生从必然性的认识进入到或然性的认识。生从必然性的认识进入到或然性的认识。 形成了现代概率病因形成了现代概率病因 复旦医学院流行病学病因及其推断15 因果联接方式因果联接方式 F RF R 1 1 R R1 1 R R

12、 F F1 1 F F2 2 F F3 3 F FR R2 2 R R3 3 F F1 1 F F2 2 F F3 3R R3 3 R R2 2 R R1 1 复旦医学院流行病学病因及其推断16 寻找病因的指南清单 A宿主 病因 1.先天的 基因、染色体、性别差异 2.后天的 年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特 征、获得性免疫、既往史 B环境 病因 1.生物的 病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物等 2.化学的 营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、 重金属等 3.物理的 气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污 染、电离辐射、噪声、振动等 4.社会的 社会/人口、经济

13、（收入、财产）、家庭（构成、婚 姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣、教育文化、 医疗保健、职业、政治、宗教等 复旦医学院流行病学病因及其推断17 第二节病因的类型第二节病因的类型 1 .1 .直接病因与间接病因直接病因与间接病因 直接病因是指某因素直接引起疾病的发生，没有任何中 间环节。如化学烧伤、触电等。 间接病因是指某因素在导致疾病发生过程中，中间经过 若干环节。大多数疾病为间接病因。 复旦医学院流行病学病因及其推断18 2.2.充分病因与必需病因充分病因与必需病因 (1)(1)充分病因（充分病因（sufficient causesufficient cause）：）： 一组必然导致疾病发

14、生的最低限度状态或事件。最 低限度是指一组因素中的任何一部分都是不可缺少的 。 复旦医学院流行病学病因及其推断19 （）必需病因（）必需病因 必需病因(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前 必定（概率为100）有该病因存在。 (3)(3)组分病因（组分病因（component causescomponent causes） 构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病 因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因 ，可以在一个或多个充分病因中发挥作用。 复旦医学院流行病学病因及其推断20 充分病因与必需病因的四种组合：充分病因与必需病因的四种组合： 1 1）必需的而且是充

15、分的）必需的而且是充分的 例：触电伤害 2 2）必需，但不充分）必需，但不充分 例：霍乱弧菌霍乱 3) 3) 充分但不是必需充分但不是必需 例:放射和苯的暴露都可单独引起白血病 4) 4) 既不充分，也不是必需既不充分，也不是必需 例：吸烟肺癌 复旦医学院流行病学病因及其推断21 充分病因和必要病因的充分病因和必要病因的局限性局限性 充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的，因为充分病因的数目和充分病因 中的成分是惊人的。认为这样对充分病因的研究就失去了 实际意义。 复旦医学院流行病学病因及其推断22 必要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因。 对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可

16、能得到“必 要病因”的启示。 对某些按“病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。 如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。 复旦医学院流行病学病因及其推断23 注意的是：认识充分病因与必需病因并不是刻意 去研究，而是加深我们对疾病发生的现象的理解 ，更好地从流行病学的角度去做好疾病的预防工 作 对于按某病因进行分类的疾病（包括非传染病 ），该病因就是它的必要病因，而正因为有该病 因才被分类为该疾病。 第一节第一节 病因的概念病因的概念 复旦医学院流行病学病因及其推断24 第三节病因研究的基本方法第三节病因研究的基本方法 复旦医学院流行病学病因及其推断25 复旦医学院流行病学病因及其推断

17、26 假设演绎法的推理过程 因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理) 因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理） 第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 假设演绎法假设演绎法 复旦医学院流行病学病因及其推断27 假设演绎法的应用 假设H :乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝 癌（PHC） 根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出 若干具体经验证据 E1 （肝癌病例的HBV感染率高于对照） E2 （HBV感染队列肝癌发生率高于对照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降） 如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度 的归纳支持。 第二节第二节

18、因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 复旦医学院流行病学病因及其推断28 . .建立假设建立假设 ( (MillMill准则准则) ) 分类 求同法 差异法 共变法 同异并用法 剩余法 第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 复旦医学院流行病学病因及其推断29 复旦医学院流行病学病因及其推断30 举例：举例： 、学校食物中毒、学校食物中毒 、肝癌、肝癌 在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染 标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必 要性的条件 复旦医学院流行病学病因及其推断31 复旦医学院流行病学病因及其推断32 举例：举例： 如在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部

19、分无 乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件 或具有相当充分性条件 复旦医学院流行病学病因及其推断33 复旦医学院流行病学病因及其推断34 共共 变变 法法 复旦医学院流行病学病因及其推断35 共共 变变 法法 复旦医学院流行病学病因及其推断36 复旦医学院流行病学病因及其推断37 复旦医学院流行病学病因及其推断38 复旦医学院流行病学病因及其推断39 复旦医学院流行病学病因及其推断40 关联分类图关联分类图 偶然偶然 关联关联 有统计学有统计学 意义关联意义关联 非因果关联非因果关联 （选择、测量偏倚）（选择、测量偏倚） 因果关联因果关联 （有时间先后）（有时间先后） 间接因果关联间

20、接因果关联 （间接病因）（间接病因） 直接因果关联直接因果关联 （直接病因）（直接病因） 关联关联 复旦医学院流行病学病因及其推断41 因果关联因果关联 有时间先后的相关关系 病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关 防治措施与特定效应呈相关 复旦医学院流行病学病因及其推断42 结果解释结果解释研究发现研究发现 可能可能不太可能不太可能 排除排除 是是否否 是是否否 成立成立不成立不成立 随机误差随机误差 虚假关联虚假关联 间接关联间接关联 因果关联因果关联 因果推断因果推断 混杂偏倚混杂偏倚 选择选择/ /信息偏倚信息偏倚 机机 遇遇 关联关联 关联的解释关联的解释 复旦医学院流行病学病因及其推

21、断43 复旦医学院流行病学病因及其推断44 关联强度的测定关联强度的测定 OROR（病例对照研究）（病例对照研究） RRRR（队列研究）（队列研究） 剂量剂量- -反应关系反应关系 生态学相关生态学相关 复旦医学院流行病学病因及其推断45 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到在不同的人群、地区和时间可以重复观察到 复旦医学院流行病学病因及其推断46 复旦医学院流行病学病因及其推断47 怀疑病因怀疑病因XX疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之前之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断实验和队列研究病例对照和生态学研究横断 面研究面研究 慢性病需注意慢性病需注意X X与与

22、Y Y的时间间隔的时间间隔 复旦医学院流行病学病因及其推断48 复旦医学院流行病学病因及其推断49 复旦医学院流行病学病因及其推断50 复旦医学院流行病学病因及其推断51 流行病学研究实例流行病学研究实例 “反反 应应 停停” ” 灾灾 难难 复旦医学院流行病学病因及其推断52 20 20世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能年代，科学家推出一种新药，据说它能 在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠 作用。这药名叫作用。这药名叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、 ThalidomideThalidom

23、ide），），19571957年首次被用处方。年首次被用处方。 到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其 他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应反应 停停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000 名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。 经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停 ”的医药公司同意赔偿受害者的损失。的医药公司同意赔偿受害者的损失。 “反应停儿童反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提的事

24、件是一次惨痛的教训。它提 醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验 。 疾疾 病病 病病 因因 和和 危危 险险 因因 素素 的的 研研 究究 复旦医学院流行病学病因及其推断53 分子式分子式 反应停反应停 复旦医学院流行病学病因及其推断54 主要畸形主要畸形 个人观察个人观察信访信访 例数例数% %例数例数% % 手臂手臂434352.452.410310350.750.7 手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6 手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4 手臂与耳手臂与耳3 33.73.7101

25、04.94.9 耳耳7 78.58.514146.96.9 腿腿1 11.21.24 42.02.0 其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5 合合 计计4242203203 反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主要畸形的构成比 复旦医学院流行病学病因及其推断55 合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数 幽门幽门2 2无脑无脑2 2 十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717 十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3 食道闭锁食道闭锁2 2眼眼1 1 肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1 203203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形 复旦

26、医学院流行病学病因及其推断56 反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系 国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数 奥地利奥地利2072078 8 比利时比利时2582582626 英国英国57695769349349 荷兰荷兰1401402525 挪威挪威60601111 葡萄牙葡萄牙37372 2 瑞士瑞士1131136 6 西德西德300993009950005000 美国美国252510+710+7* * * * 反应停从国外购来反应停从国外购来 复旦医学院流行病学病因及其推断57 地区地区1949-19591949-1959195919591960196019611961三年总计三年总计 波恩波恩2 2191950507171 不来梅不来梅4 420202424 法兰克福法兰克福1 14 411111616 格廷根格廷根3 31 110101414 汉堡汉堡1 13030154154185185 梅德尔堡梅德尔堡2 24 426263232 明亨明亨3 34 4141444446060 蒙斯特蒙斯特3 327279696