风湿科常用药物（课件分享）

1、 辅助性用药（NSAIDs/COX-2、激素、止痛药等） 合成DMARDs（sDMARDs） csDMARDs：MTX、LEF、SSZ、HCQ 环孢素、米诺环素、肌内金制剂等 tsDMARDs：托法替尼（Jak3/1抑制剂），及其他新型药物 生物制剂（也称bDMARDs） 2021-5- 3 2 新指南中的RA治疗药物有所增加 国外RA治疗药物种类简介 作用机制作用机制药物（通用名）药物（通用名） TNFi阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、塞 妥珠单抗、戈利木单抗 生物类似药 非TNFi CTLA-4-Ig阿巴西普 抗-CD20单抗利妥昔单抗 抗-IL-6R单抗托珠单抗 IL-1抑制剂阿那白

2、滞素 DRAFT 活动性AS的治疗推荐 2021-5- 3 Ward MM et al. Presented at ACR 2014.3 NSAIDs 无优先药物 持续应用 物理治疗 主动优于被动 陆上优于水中 缓慢起效药物（SSZ，帕米 膦酸盐） 若TNFi禁忌或有外周关节疾病 疾病仍 活动 非TNFi类生物制剂 TNFi禁忌 局部GC 局部GC 若2个关节时考虑；不经常用 局部GC 避免足跟、膝盖、四头肌 外周关节炎 附着点炎 孤立骶髂关节炎 强烈推荐 酌情推荐 酌情不推荐 强烈不推荐 限定条件 TNFi 无优先药物 疾病仍活动 其它TNFi 复发性虹膜炎 炎症性肠病 应用IFX或ADA

3、应用单抗类TNFi 定期监测疾病活动度指标、CRP或ESR 无监督的背部锻炼，团体或个体的自我管理教育，跌倒评估/咨询 全身性糖皮质激素 若外周复发、IBD或妊娠时可考虑 稳定性AS的治疗推荐 2021-5- 3 Ward MM et al. Presented at ACR 2014.4 强烈推荐 酌情推荐 酌情不推荐 强烈不推荐 限定条件 NSAIDs 按需应用 NSAIDs及TNFi 缓慢起效药物及TNFi 物理治疗 TNFi单药治疗 TNFi单药治疗 定期监测疾病活动度指标、CRP或ESR 无监督的背部锻炼，团体或个体的自我管理教育，跌倒评估/咨询 髋关节置换术 眼科医师治疗 选择性脊

4、柱截骨术 在专业中心可考虑 AS伴 晚期髋关节炎 重度脊柱后凸 急性虹膜炎 复发性虹膜炎 在家接受局部GC治疗 相对依那西普，优选阿达木单抗或英夫利西单相对依那西普，优选阿达木单抗或英夫利西单 抗抗 DRAFT 炎症性肠病 单抗类单抗类TNFi优选于依那西普优选于依那西普 无优先NSAIDs 常用cDMARDs的作用机制 药物药物 免疫抑制作免疫抑制作 用用 抗血小板作抗血小板作 用用 抗高血脂作抗高血脂作 用用 抗细胞异常增抗细胞异常增 生作用生作用 抗病毒、抗病毒、 真菌作用真菌作用 HCQ弱弱有有有有有有有有 MTX强强无无无无有有无无 LEF强强无无无无有有无无 SSZ弱弱无无无无无无

5、有有 吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151 艾得辛（艾拉莫德片） 【适应症】 活动性类风湿关节炎 【用法用量】 口服。一次25mg （1片），饭 后服用，一日2次，早晚各1次。 【用药方案】 单用； 或者联合其它DMARDs 艾拉莫德结构式艾拉莫德结构式 艾拉莫德-小分子的抗风湿新药 O O O HN SO2CH3 NHCHO 通用名：艾拉莫德片 分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37 生产企业：先声药业有限公司 商品名：艾得辛 产品类别：1.1类新药（未在国内外 上市的药品，全球首发上市药品） 艾拉莫德，又名艾拉莫德，又名T-614T-614或或iguratimod

6、iguratimod，是一种新型的缓，是一种新型的缓 解病情的抗风湿药物（解病情的抗风湿药物（Disease Modified Anti-Disease Modified Anti- rheumatoid Drugsrheumatoid Drugs，简称，简称DMARDsDMARDs），适应症为类风湿，适应症为类风湿 性关节炎。性关节炎。 小 结 l 艾得辛，不只是传统DMARDs l从机理上可以有效抑制免疫球蛋白、抑制炎性因子 l疗效明确，起效迅速，/期临床证实4-6周起效，有效率与 MTX相当 l安全性更好，主要不良反应肝酶升高等发生率显著低于MTX l除了传统DMARDs的特点外，艾得辛

7、还可以促进成骨细胞分化， 促进骨重建。 甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs 类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs的核心药物，处方医生也是 将甲氨蝶呤作为首选，基于以下的理由：给药方便，副作用小，价格便宜，有效率高 2010年传统DMARDs在1-4线治疗中各类药物使用的比例 Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity 注：“/” 表示未制定该疾病治疗部分指南 甲氨蝶呤在风湿病治疗中的专家共识（中国版）. 医学参考报风湿免疫频道,2009年1月15日A3版（有修改） 【药品名称】 甲氨蝶呤片（Me

8、thotrexate Tablets） 【产品规格】 2.5mg/片。 【 包 装 】 药用聚乙烯塑料瓶包装，16片/瓶/盒；100片/瓶/盒。 【有 效 期】 24个月 【贮藏方法】 遮光，密封保存。 【批准文号】 国药准字H22022674 【生产企业】 通化茂祥制药有限公司 不良反应、禁忌、注意事项等详见说明书 关平关平来氟米特片来氟米特片 河北万岁医药集团有限公司 关平关平来氟米特原料及片剂，将5-甲基异恶 唑4-甲酰氯与4-（三氟甲基）苯胺缩合而成， 制成片剂。 通用名：来氟米特 商品名：关平 英文名：Leflunomide Tablets 主要成分为来氟米特，其化学名为N（4 三氟

9、甲基苯基）5甲基苯恶唑4甲酰胺 分子式：C12H9F3N202 作用机理作用机理 口服后，来氟米特迅速代谢为活性代谢物 A771726A771726，通过A771726A771726发挥免疫调节作用：A 771726，这一代谢产物具有两个主要作用：抑制 吡啶核苷酸的合成和干扰酪氨酸的磷酸化。A 771726还可抑制二氢乳清酸脱氢酶，这是尿苷单 磷酸盐合成中的关键酶。 河北万岁医药集团有限公司 作用机理作用机理 来氟米特的抗风湿作用包含了几种作用机制。该 药能明显减弱多种细胞因子（IL2，IL3， IL4，IL5，TNFa,GM-CSF）的活性，但 不能完全抑制细胞因子的产生。它还能抑制炎症 细

10、胞粘附于内皮，抑制酪氨酸激酶的活性。最后， 可能是最重要的，来氟米特可抑制吡啶全程生物 合成，进而直接抑制淋巴细胞和B细胞的增殖。 河北万岁医药集团有限公司 说明书说明书不良反应不良反应 河北万岁医药集团有限公司 【不良反应】主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和 AST)升高、脱发、皮疹等。 在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节 炎病人中，发生率 3的不良事件包括：乏力、腹痛、 背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏 酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能 障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道 感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。 以

11、上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶 治疗组及MTX治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹 泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中 应加以注意。 说明书说明书禁忌禁忌 河北万岁医药集团有限公司 【禁忌症】对本品及其代谢产物过敏者及严重 肝脏损害患者禁用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺 乳期妇女禁用。 【儿童用药】 对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究， 故年龄小于18岁的患者，建议不要使用本品。 说明书说明书注意事项注意事项 河北万岁医药集团有限公司 【注意事项注意事项】 （1）临床试验发现来氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞 下降

12、，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情 况而定。 （2）严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者 慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情 况而定。 如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则： 如果ALT升高在正常值的2倍(80UL以内，继续观察。如果 ALT升高在正常值的2-3倍之间(80-120UL)，减半量服用，继续观 察，若ALT继续升高或仍然维持80-120UL之间，应中断治疗。 如果ALT升高超过正常值的3倍(120UL)，应停药观察。 停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多 数病人ALT不会再次升高

13、。 说明书说明书注意事项注意事项 河北万岁医药集团有限公司 【注意事项注意事项】 （3）免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不 全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。 （4）如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原 则如下：若白细胞不低于3.0109L，继续服药观察。若白 细胞在2.0109L一3.0109L之间，减半量服药观察。继续用 药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0109 L，中断服药。若白细胞低于2.0109/L，中断服药。 建议粒细胞计数不低于1.5109/L。 （5）准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用

14、考来烯胺（消 胆胺）。 （6）在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床 资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。 MTXMTX 疾病活动度 高中低 24 6且24 6否有 病程(月)预后不良指征 LEFLEF MTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTX LEFLEF HCQHCQ LEFLEF MINMINMINMIN SSZSSZ MTX+HCQMTX+HCQ HCQ+SSZHCQ+SSZ MTX+HCQ+SSZMTX+HCQ+SSZ MTX+LEFMTX+LEF MTX+HCQMTX+HCQ SSZSSZ 非生物制剂DMARD治疗建议 ArthritisRheum

15、2008,59:762-784 非生物制剂非生物制剂DMARD治疗治疗 抑制剂作用靶点类别 细胞因子靶向抑制剂 英夫利昔单抗TNF嵌合型单克隆抗体 依那西普TNF, 淋巴毒素可溶性TNF受体 阿达木单抗TNF人源单克隆抗体 高利单抗TNF人类单克隆抗体 赛妥珠单抗TNF人源化单抗的聚乙二醇化片段 阿那白滞素IL-1重组人IL-1受体拮抗剂 托珠单抗IL-6受体人源单克隆抗体 淋巴细胞靶向抑制剂 阿巴西普T 细细胞胞(CD80/86)重组融合蛋白 利妥昔单抗B 细细胞胞 (CD20)嵌合型单克隆抗体 安佰诺安佰诺 - -空间结构与原研产品一致空间结构与原研产品一致 1. 安佰诺产品说明书 2.

16、内部检测数据 n 空间结构决定了生物制剂的稳定性空间结构决定了生物制剂的稳定性 n 糖谱决定了生物制剂的活性及代谢周期糖谱决定了生物制剂的活性及代谢周期 n 同时决定了与同时决定了与TNFaTNFa结合的强度结合的强度 23 安佰诺TNFR结合力及Fc结构域测定 安佰诺安佰诺 ：TNFaTNFa结合力与原研产品高度相似结合力与原研产品高度相似 表面等离子共振（表面等离子共振（BiacoreBiacore） 安佰诺安佰诺 TNFaTNFa结合结合力力 恩利恩利 TNFaTNFa结合结合力力 安佰诺安佰诺 FcFc结构域结构域 恩利恩利 FcFc结构域结构域 安佰诺与恩利在安佰诺与恩利在TNFaT

17、NFa亲和力亲和力高度高度 一致、一致、FcFc结构域高度一致结构域高度一致 辅料全进口确保辅料全进口确保安佰诺安佰诺 高品质高品质 辅料组成辅料组成含量（剂）含量（剂）来源来源生产要求生产要求质量标准质量标准 甘露醇甘露醇40mg40mg Merck KGaA （德国默克公司）（德国默克公司） GMP: IPEC-PQG EP、BP、USP、JP、 FCC、E421 蔗糖蔗糖10mg10mgEP、BP、JP 三羟甲基氨基甲烷三羟甲基氨基甲烷1.2mg1.2mgEP、BP、USP n 安佰诺安佰诺的辅料和原研药完全相同，的辅料和原研药完全相同，分别为蔗糖、甘露醇、分别为蔗糖、甘露醇、TrisT

18、ris缓冲液缓冲液 n 安佰诺安佰诺的三个辅料全为进口辅料（德国默克公司），三种辅料均执行的三个辅料全为进口辅料（德国默克公司），三种辅料均执行GMPGMP标准标准，产品，产品 除了符合中国药典除了符合中国药典外外（TrisTris缓冲液无中国药典标准），还符合各主要国家药典（见表缓冲液无中国药典标准），还符合各主要国家药典（见表1 1） n 安佰诺安佰诺将甘露醇、蔗糖、三羟甲基氨基甲烷来源（将甘露醇、蔗糖、三羟甲基氨基甲烷来源（Merck KGaAMerck KGaA）、质量标准列入安佰）、质量标准列入安佰 诺制造与检定规程诺制造与检定规程 n 本品的主要辅料蔗糖和甘露醇含量列入制剂质量标准

19、（本品的主要辅料蔗糖和甘露醇含量列入制剂质量标准（COACOA），），TrisTris缓冲液列入中控指缓冲液列入中控指 标，标，而而其它同类产品其它同类产品的蔗糖和甘露醇含量未列入的蔗糖和甘露醇含量未列入COACOA II II期临床试验期临床试验IIIIII期临床试验期临床试验 393393例例RARA患者：患者： 随机接受安佰诺随机接受安佰诺 +MTX+MTX、 安佰诺安佰诺 、或、或MTXMTX治疗治疗 III-1III-1：360360例例RARA患者：患者： 随机接受安佰诺随机接受安佰诺 +MTX+MTX或安慰或安慰 +MTX+MTX治疗治疗1212周，周， III-2III-2：2

20、40240例例RARA患者：患者： 使用安佰诺使用安佰诺 +MTX+MTX开放治疗开放治疗1212 周周 180180例例ASAS患者：患者： 随机接受安佰诺随机接受安佰诺 或益赛普或益赛普 治疗治疗1212周周 180180例例PsPs患者：患者： 随机接受安佰诺随机接受安佰诺 或益赛普或益赛普 治疗治疗1212周周 安佰诺安佰诺-民族民族品牌中品牌中 n 最大最大样本量样本量RCTRCT n 唯一唯一经过三个适应症验经过三个适应症验 证证 n 唯一唯一具有与同类产品头具有与同类产品头 对头对比验对头对比验 n 唯一唯一具有影像学改善证具有影像学改善证 据的据的II II期期RARA试验试验

21、 国产生物制剂最大的国产生物制剂最大的RCTRCT研究研究 证实安佰诺证实安佰诺 安全、有效安全、有效 来源1 巨噬细胞、T细胞、B细胞、角化细胞、 内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、 系膜细胞、骨髓基质细胞 巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞 血液及滑膜液中的水平 中性粒细胞迁移2 + + + + 在RA中 的作用2,3 局部作用 中性粒细胞募集 T细胞增殖和分化 B细胞增殖和抗体生成 通过促进VEGF生成血管翳 破骨细胞活化 炎症细胞活化、细胞因子释放、内 皮细胞黏附分子表达 滑液成纤维细胞增殖、胶原合成 引起T细胞凋亡、T细胞受体功能障碍 全身作用 急性期蛋白生成（+） 生成铁调素导致贫血

22、（+） 促进CVD发生 引起骨质疏松症 HPA轴失调（疲乏或抑郁）（+） 急性相蛋白生成（+） 促进CVD发生 HPA轴失调（疲乏或抑郁）（+） IL-6来源广泛，在RA致病过程中作用明显 仅供内部使用 1.S. Akira et al., FASEB J 1990; 4(11): 2860-2867. 2.JM. Dayerl, E. Choy, Rheumatology 2010; 49: 15-24. 3.E. Choy, Rheumatology (Oxford) 2012; 51(5): 3-11. TNF-IL-6 1.Jean-Michel Dayer et al., Rheum

23、atology 2010;49:1524. 2.Toshio Tanaka et al., Cold Spring Harb Perspect Biol.2014;6(10):1-16. 3.Stephanie Hennigan et al.,Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(4):767775. 4.I.S. Camilla Svensson. Arthritis Research 12: 145-146. 5.David A. Walsh, Daniel F. McWilliams, Nat Rev Rheumatol 201

24、4; 10: 581-592. 关节炎症2 关节肿胀2 B细胞1 生成类风湿因子 等自身抗体3 关节破坏1 RANKL1 血管翳形成1 内皮细胞1 滑膜细胞1 血管通透性增加2 破骨细胞激活1 骨吸收1 VEGF1 IL-61 中性粒 细胞1 巨噬 细胞1 T细胞1 疼痛5 sIL-6R4 痛觉神经、外 周及脊髓感觉 神经致敏 痛觉纤维激活4 IL-6在引起RA关节病变中发挥着重要作用 仅供内部使用 反映疾病活动性， 是骨侵蚀的独立预测因子6 心血管疾病风险7 生活质量8 骨折风险9 反映疾病活动性4 临床意义 死亡风险10 急性期蛋白 1,2 （CRP 1 、ESR 3） 生成铁调素 （铁稳

25、态改变）1 贫血1,5 急性期应答1 血小板1血小板增多症1 下丘脑-垂体-肾上腺轴1 疲乏和情绪问题1 全身性骨质疏松症1 炎症1 心血管风险1 1.Jean-Michel Dayer et al., Rheumatology 2010;49:1524. 2.Kay et al.,Arthritis Research 16:1-10. 3.武建国,临床检验杂志 2013;31(7):481-483. 4.姚茹冰等, 中国微循环 2005;9(2):117-118. 5.Susanne van Santen et al., ARTHRITIS 63(12):36723680. 6.Mller

26、B et al., Ann Rheum Dis 2013;0:16. 7.Pieranna Fietta et al., Acta Biomed 2009; 80:177-186. 8.陈乐锋等,中华风湿病学杂志2015;19(2):115-118. 9.Avouac et al., Arthritis Care 64 (12):18711878. 10.Ernest Choy et al., Rheumatology 2014;53:2143-2154. IL-61 IL-6在RA患者全身炎症反应中发挥着重要作用 仅供内部使用 因此，拮抗IL-6可能带来RA病情的全面改善 1. Firest

27、ein GS. Nature 2003; 423:356361; 2. Choy E, et al. N Engl J Med 2001; 344:907916. 3. Smolen JS, et al. Lancet 2007; 370:18611874. 4. Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473488. 5. Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233S242. 巨噬细胞巨噬细胞 IL-18 IL-15 软骨软骨骨骼骨骼 RANKL FGF TGF IL-8 成纤维细胞成纤

28、维细胞 铁调节蛋白 IL-17 干扰素 T细胞细胞 sTNFR, TNF- IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR B细胞细胞 肝脏肝脏 类风湿因子 IL-6 破骨细胞破骨细胞 软骨细胞软骨细胞 炎症炎症 关节破坏关节破坏 贫血贫血/急性期反应急性期反应 雅美罗 的作用机制l大量临床研究结果证明，雅美罗 为DMARD疗效不佳的中重 度活动性RA患者带来显著临床获益1-6 全面缓解关节炎症全面缓解关节炎症 快速显著改善临床症状体征快速显著改善临床症状体征 抑制影像学进展抑制影像学进展 改善身体机能改善身体机能 强效改善系统表现强效改善系统表现 急性期反应物恢复正常水平急性期反应物恢复

29、正常水平 显著升高血红蛋白水平显著升高血红蛋白水平 改善长期生活质量改善长期生活质量 雅美雅美 罗罗 l关节肿胀和压痛 l腱鞘炎/滑囊炎 l骨及软骨破坏 l关节畸形 l运动范围受限等 关节炎症关节炎症系统性表现系统性表现 l乏力 l贫血 l骨质疏松 l心血管疾病风险增加 l恶性肿瘤风险增加 1.史群等. 中华内科杂志. 2013;52(4):323-329. 2.Genovese MC,et al. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2968-2980. 3.Smolen JS,et al. Lancet. 2008;371:987-997. 4. Fleischman

30、n RM et. al, J Rheumatol 2013;40:11326 5. Yusuf Y et al, Ann Rheum Dis 2012;71:198205 6. Kremer JM et al Arthritis Rheum 2011;63:609-21 标准治疗(standard of care, SOC)：基于小样本观察和 开放研究 FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮 质激素(1955) 大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、 MMF、MTX、AZA等 FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物： Belimumab(2011) MM

31、F vs CTX 疗效相当 死亡率死亡率 终末肾终末肾 肾性复发肾性复发 完全肾性完全肾性 缓解缓解 MMF 安全性更高 卵巢衰竭 脱发 白细胞减少 腹泻 MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性 腺的安全性更好； MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好， 且有更少的白细胞减少。 难治性LN CD20单抗（Rituximab） 钙调磷酸酶抑制剂（Anticalcineurin） 环孢素 他克莫司 他克莫司作用机制 他克莫司 环孢素 亲环素蛋白 钙调蛋白磷酸酶 活化T细胞核因子蛋白 去磷酸化 他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，选择性抑制T细胞内的钙依赖性信号传递系 统，阻断参与免疫反应的效应

32、细胞。 靶向治疗狼疮肾炎药物的新选择 药物药物治疗机制治疗机制 Abetimus(LJP394) Reducesanti-dsDNAantibodiesbycross-linkinganti-dsDNAsurface immunoglobulinonBcellsandbindstocirculatingantibodies Rituximab BindstotheCD20antigen,andkillsBcellsby complement-mediatedlysis,FcR-dependentantibodydependent cell-mediatedcytotoxicityandapop

33、tosis Epratuzumab TargetstheCD22antigenonBcellsandhasdepletingeffect RiplizumabandIDEC- 31 TargetsCD40Landpreventscostimulation Leflunomide SelectiveinhibitorofdenovopyrimidinesynthesisandofT-cell proliferation.Itinhibitsnuclearfactor(NF)kB,requiredfortheactivation ofgenesforvarious inflammatorycyto

34、kines Infliximaband etanercept Selectivecytokineantagonists,actsagainstTNF- Belimumab DirectedagainstB-lymphocytenaturalimmunestimulatororBlySand depletesBcells Abataceptand belatacept(CTLA4-Ig)AntagonizesCD28-dependentcostimulation 肾上腺皮质激素分类 按合成激素的结构分类 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的索） 人工合成并改变结构的肾上

35、腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮质素) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松) 泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone a

36、cetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍 糖皮质激素的药代动力学 吸收：口服强的松50-90%被吸收, 食物延缓其达峰 代谢与排泄：糖皮质激素 肝 羟基化 肝 结 合反应 尿中排出 半衰期及生物效应： 半衰期生物效应持续 可的松90分钟8-12小时 强的松3-4小时12-36小时 强的松龙2-3小时12-36小时 甲基强的松2-3小时12-36小时 地塞米松2-5小时36-72小时 肾 内源性 糖皮质激素 可的松C11位羟化 糖皮质激素活性 外 源 性 糖 皮 质 激 素 糖皮质激素活

37、性4 盐皮质激素活性 0.8 C1=C2双键结构 无需肝脏代谢活化 亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0 糖皮质活性 盐皮质活性 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5 糖皮质激素受体在机体内的广泛分布， 通过多种活化因素对机体多种器官系 统产生影响6 增加感染风险, 动脉粥样硬化, 糖尿病, 高血压, 体重增加, 机体脂肪重新分布, 肌病, 骨质疏松症, 骨折风险增加, 白内障, 抑郁, 皮肤变薄/瘀斑 糖皮质激素 分化, 迁移, 表达抗原 产生IgG 产生细胞因子 形成骨组织 活化, 产生细胞因子 T细胞 B细胞 树突状细胞 成骨细胞 破骨细胞 巨噬细胞 = 抑制作用 赛能原研硫酸羟氯喹

38、Levy R, Vilela V, Cataldo M, et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus. 2001; 10: 401-4 疼痛侵犯多器官、多系统 43 Sinatra R. J Pain Symptom Manage 2002;24:S18S27.骨科常见疼痛的处理专家建议; 中华骨科杂志 2008;28(1): 78-80 影响神经系统（失眠、焦虑）影响神经系统（失眠、焦虑） 影响呼吸功能（高碳酸血症、缺氧、肺不影响呼吸功

39、能（高碳酸血症、缺氧、肺不 张）张） 增加心脏负担（心动过速、心肌缺血）增加心脏负担（心动过速、心肌缺血） 外周血管收缩外周血管收缩 疼痛和炎症是上述疾病共有特征疼痛和炎症是上述疾病共有特征 炎症是产生疼痛的主要原炎症是产生疼痛的主要原 因因 花生四烯酸花生四烯酸 促炎细胞因子促炎细胞因子 (IL-6、IL-1、TNF- 等等) PGs PGE2 组织损伤后组织损伤后局部局部组织产生组织产生炎症介质炎症介质(PGs(PGs和细胞因子和细胞因子) ) PGsPGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化敏化 NSAIDs有效控制疼痛和炎症14-19 COCO2 2H H 前列

40、腺素前列腺素前列腺素前列腺素 NSAIDsNSAIDs 保护胃粘膜保护胃粘膜疼痛和发热疼痛和发热 肾脏肾脏 血小板血小板炎症炎症 14.Wallace JL. Am J Med. 1999;107(suppl 6A):11S17S; 15.Hinz B, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:367375; 16.Vanegas H, et al. Prog Neurobiol. 2001;64:327363; 17.Furst DE. Am J Med. 1999;107:18S26S; 18.Vane JR, et al. Annu Rev Pharm

41、acol Toxicol. 1998;38:97120; 19.Fung HB, et al. Clin Ther. 1999;21:11311157. 如何选择NSAIDs 血药浓度达峰时间血药浓度达峰时间和半衰期和半衰期 依托考昔依托考昔1 1 22 22 塞来昔布塞来昔布2323812812 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 ( (缓释缓释) )242412.3 12.3 双氯芬酸钠双氯芬酸钠( (控释控释) ) 5.3; 6.055.3; 6.052.3; 6.752.3; 6.75 双氯芬酸钾双氯芬酸钾( (速释速释) ) 1/311/311212 布洛芬布洛芬 12121.821.82 美洛昔

42、康美洛昔康 4.964.9615201520 萘普生萘普生2424 1217 1217 萘普生萘普生( (缓释缓释) ) 464612171217 萘普生钠萘普生钠121212171217 萘普生钠萘普生钠( (控释控释) ) 5 51515 吲哚美辛吲哚美辛0.520.52311311 吲哚美辛吲哚美辛( (缓释缓释) ) 6.26.2311311 尼美舒利尼美舒利23232525 Tmax = 达峰时间达峰时间 患者用药情况 47 药物药物 所有患者所有患者 （n=1187） IPR （n=639） non-IPR （n=548） P值值 NSAID773 (65.1)389 (60.9)

43、384 (70.1)0.001 对乙酰氨基酚470 (39.6)282 (44.1)188 (34.3)0.001 替代疗法*211 (17.8)104 (16.3)107 (19.5)0.149 阿片类药物254 (21.4)169 (26.5)85 (15.5)4分（中度或重度疼痛）；non-IPR=充分疼痛治疗（定义为简明疼痛量表中问题5的平均疼 痛评分为0-4分） 镇痛疗效不佳的患者怎么办？ POWER研究研究设计与临床实际用药情况相似， 来自真实世界观察性研究 LIN HY, CHENG TT, WANG JH, et al. Etoricoxib improves pain, fu

44、nction and quality of life: results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 144150. 研究目的：研究目的：评价依托考昔在非甾体类抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚 等治疗后，疼痛缓解不佳的骨关节炎患者中的疗效 研究方法：研究方法：多中心、前瞻性、开放标签、单组研究 16个中心个中心500例患者例患者 2007.12-2008.11 POWERPOWER研究：来自真实世界研究的循证研究：来自真实世界研究的循证

45、 骨关节炎患者的基线特征骨关节炎患者的基线特征 安康信60mg是治疗骨关节炎最大的日推荐剂量。 NSAIDs包括萘普生1000mg/天；布洛芬2400mg/天或双氯芬酸150mg/天 主要研究终点的结果：布洛芬组胃和/或十二指肠溃疡的发生率为17.02%，显著高于依托考昔组（8.12%，P=0.007）和安慰剂组（1.86%，P80008000例治疗例治疗RARA研究表明研究表明IIPIIP并未增加并未增加 治疗纤维化证据不足治疗纤维化证据不足 IL-6IL-6单抗单抗 个案报道个案报道IL-6IL-6加重加重CTD-ILDCTD-ILD The role of biologics in tr

46、eatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease.Q J Med.2015 2014年美国FDA批准IPF治疗药物: 吡非尼酮、尼达尼布 吡非尼酮作用机制吡非尼酮作用机制 吡非尼酮从多途径（抗纤维化、抗炎和抗氧化）有效抑制肺纤维化进程 吡非尼酮作用机制吡非尼酮作用机制 抗纤维化 抗炎 抗氧化 l抑制致纤维化因子TGF- 、血小板衍化生长因 子（PDGF）和碱性成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 （bFGF）的表达 l减少成纤维细胞的增殖 和分化 l减少胶原纤维的合成 l降低细胞外基质（ECM） 的

47、沉积 l抑制TNF- 、IL-1 、 IL-6等促炎性细胞因子 的产生 l减少炎症细胞聚集和活 化 l减轻炎症反应 l清除羟基自由基(OH) l抑制脂质过氧化反应 l减 少 脂 质 过 氧 化 物 （LPO）、髓过氧化物 酶MPO),以及丙二醛 （MDA）水平 研究；标识研究；标识制剂制剂条件条件阶段、状况阶段、状况 SEDUCE; NCT01295736 西地那非西地那非 （磷酸二酯酶（磷酸二酯酶5抑制剂）抑制剂） SSc 伴指端溃疡伴指端溃疡 期、招募期、招募 SCOT自体自体 干细胞移植干细胞移植dcSSc期进行中期进行中 NCT00622895 同种造血干细胞移植同种造血干细胞移植严重

48、严重dcSSc/期中期中 Ambrisentan+抗纤维化抗纤维化 制剂制剂 NCT01093885 Ambrisentan (ERA) dcSSc期期 大剂量大剂量NAC比较比较伊洛前伊洛前 列素列素 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 早期、迅速进展早期、迅速进展 dcSSc /期招募期招募 Pomalidomidean安全、安全、 耐受、药动耐受、药动 、药效、药效 Pomalidomide 沙利度胺衍生物沙利度胺衍生物 SSc 进展性肺纤维化进展性肺纤维化 期招募期招募 IL1-TRAP rilonacept Rilonacept (融合蛋白融合蛋白, IL 1 拮抗剂拮抗剂) dcSSc/

49、期招募期招募 tadalafil Tadalafil （磷酸二酯酶（磷酸二酯酶5抑制剂）抑制剂） SSc ILD 期、招募期、招募 FresolimumabFresolimumab dcSSc期招募期招募 正在进行临床研究的新药正在进行临床研究的新药 研究；标识研究；标识制剂制剂条件条件阶段、状况阶段、状况 Rituximab 治疗治疗 SScPAH Rituximab (CD20 Ab)SSc-PAH期期 招募招募 Macitentan Macitentan (选择型选择型ERA) SSc DNs期期 招募招募 SLSII MMF; cyclophosphamideSSc和肺纤维化和肺纤维化

50、/期中期中 tocilizumab Tocilizumab (IL6R Ab)dcSSc期期 招募招募 RituximabRituximab早期严重早期严重dcSSc期进行中期进行中 AIMSPRO AIMSPRO (超免疫山羊血清超免疫山羊血清) 已确定的已确定的dcSSc期进行中期进行中 *According to ClinicalT, as of Feb 2013. Abbreviations: dcSSc, diffuse cutaneous SSc; DUs, digital ulcers; ERA, endothelin receptor antagonists;

51、 FVC, forced vital capacity; HAQ, health assessment questionnaire; ILD, interstitial lung disease; MMF, mycophenolate mofetil; mRSS, modified Rodnan skin score; NAC, N acetylcysteine; PAH, pulmonary arterial hypertension; PDE5, phosphodiesterase type 5; PVR, pulmonary vascular resistance; RCT, rando

52、mized controlled trial; SCOT, scleroderma: cyclophosphamide or transplantation; SCT, stem cell transplantation; SEDUCE, sildenafil effect on digital ulcer healing in scleroderma; SLSII, scleroderma lung study II. 银屑病治疗性抗体银屑病治疗性抗体 商品名商品名通用名通用名靶抗原靶抗原研发公司研发公司 Remicade (英夫利西、类克) Inflaximab TNF强生 Raptiva

53、(依法珠) 健若呋 Efalizumab CD11aGenentech Inc 上海张江 Humira (阿达木) Adalimumab TNF雅培公司 Stelara (T23)UstekinumabIL-12/23强生 Ustekinumab Stelara(T23) Schmidt C. Nat Biotechnology, 2008, 26: 1317-1318 Ustekinumab Stelara(T23) p 2009年批准上市年批准上市 p 抗抗IL-12/IL-23 P40亚单位，完全人源性单抗亚单位，完全人源性单抗 p 关节病型银屑病及中重度斑块型银屑病关节病型银屑病及中重

54、度斑块型银屑病 p 用法：用法：45-90mg第第0、4周，以后每周，以后每12周一次，皮下注射周一次，皮下注射 p 预期起效时间：预期起效时间：2周；最大疗效出现在周；最大疗效出现在20-24周周 p疗效：初步观察优于疗效：初步观察优于TNF 拮抗剂；拮抗剂；PASI75：76% p 副作用：感染、心血管问题，等副作用：感染、心血管问题，等 Efalizumab Raptiva(依法珠依法珠) p 抗抗CD11a (LFA-1的的亚单位亚单位)，人源化单抗，人源化单抗 p 中重度斑块型银屑病；对关节病型银屑病无效中重度斑块型银屑病；对关节病型银屑病无效 p 用法：第一周用法：第一周0.7mg/kg，第，第2周起每周周起每周1mg/kg，皮下注射，皮下注射 p 预期起效时间：预期起效时间：6-8周；周；12周无效则停用周无效则停用 p疗效：疗效：PASI75：22-38.9%(12w) Efalizumab R