肝胆生化(2)课件

1、1 第十七章 肝的生物化学 2 v 肝是人体最大的腺肝是人体最大的腺 ； v 门静脉和肝动脉的双重血供；门静脉和肝动脉的双重血供； v 合成与分泌胆汁； v 参与糖、脂、蛋白质、维生素、激素代谢； v 生物转化与解毒； 概 述（一） 3 概 述（二）v 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity) 原因原因 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物不同部位的肝细胞获得的氧和营养物 质具有差异。质具有差异。 I 带带 (门管周带门管周带 periportal zone) III 带带 (小叶中心带小叶中心带 centrolobular zone) II 带带 (介于介于I带带与与III带带之间

2、之间) 以以终末微血管终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细为中轴，将肝小叶中的肝细 胞分为三条带：胞分为三条带： 4 肝小叶的结构特点肝小叶的结构特点 肝小叶 门管区 （小叶间小叶间 V 、小叶小叶 间间A 、小小 叶间胆管叶间胆管 ） 中央中央V 终末微血管终末微血管 I II III 5 肝门管区肝门管区 肝门管区肝门管区 中央静脉中央静脉 中央静脉中央静脉 终末微血管终末微血管 肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向箭头表示血流方向 6 第第 一一 节节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用 Function of Liver in Material Metabolism

3、7 一、肝在糖代谢中的作用 v 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤 其是大脑和红细胞的能量供应。其是大脑和红细胞的能量供应。 8 二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用 v 分泌胆汁分泌胆汁, ,促进脂类的消化吸收促进脂类的消化吸收. . v 利用糖和生酮氨基酸合成甘油三酯利用糖和生酮氨基酸合成甘油三酯, ,胆固醇和磷脂胆固醇和磷脂. . v 生成酮体生成酮体. . v 参与脂类的运输和转化参与脂类的运输和转化. . 9 三三. .肝脏与蛋白质代谢肝脏与蛋白质代谢 v 合成自身及多种不同功能的蛋白质合成自身及多种不同功能的蛋白质: :

4、如清蛋白如清蛋白, ,凝凝 血酶原等血酶原等. . v 肝是体内氨基酸分解和转变的重要器官肝是体内氨基酸分解和转变的重要器官. . v 肝是处理氨基酸代谢产物的重要器官肝是处理氨基酸代谢产物的重要器官. . 如:通过鸟氨酸循环将有毒的氨转变为无毒的尿素. v 肝还能利用氨基酸合成多种非蛋白含氮物质肝还能利用氨基酸合成多种非蛋白含氮物质 如:嘌呤类及嘧啶类衍生物,肌酸,乙醇胺,胆碱等. 10 四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用 v 脂溶性维生素的吸收 v 维生素的储存 是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所 v 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结

5、合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成 v 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分 11 五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用 v 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中激素主要在肝中转化，降解或失去活性转化，降解或失去活性的的 过程称为激素的灭活。过程称为激素的灭活。 * * 主要方式：生物转化主要方式：生物转化 12 第第 二二 节节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver 13 一、生物

6、转化的概念一、生物转化的概念 生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为 生物转化生物转化 (biotransformation) 。 生物转化的对象 内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等 非营养物质非营养物质 14 生物转化的意义生物转化的意义 、对体内的非营养物质进行转化，使其、对体内的非营养物质进行转化，使其 灭活灭活 (inactivate)，或解毒或解毒(detoxicate)； 、更为重要的是可使这些物质的溶解度更为重要的是可使这些物质的溶解度 增加，易于排出体外。增加，易于排出

7、体外。 生物转化的主要场所生物转化的主要场所 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤 也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能 。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用 15 二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型 v 概 述 第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应 第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 * * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物质

8、大，必须与某些极性更强的物质（葡萄糖（葡萄糖 醛酸、硫酸、氨基酸）醛酸、硫酸、氨基酸）结合结合, , 即第二相反应，即第二相反应， 才最终排出。才最终排出。 16 （一）氧化反应最多见的生物转化反应 1作用特点：直接激活氧分子，其中一个氧原子掺入底 物使之羟化，另一个氧原子被NADPHH还原成水。 2组成：含有黄素酶及细胞色素的酶体系：细胞色素P450、 NADPH细胞色素P450还原酶、Cytb5、NADPH等。 3分布：主要分布于肝、肾组织的微粒体中。 4意义：主要参与类固醇激素、胆汁酸盐、活性VitD3、 胆色素的生成和某些药物、毒物的生物转化。 许多毒物或药物经此氧化多种羟基化合物、环

9、氧 化物等转变为其他物质。 加加 单单 氧氧 酶酶 系系 17 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）结合反应 最重要的生物转化方式 结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒 物或激素均可发生结合反应物或激素均可发生结合反应 葡萄糖醛酸结合方式最为普遍葡萄糖醛酸结合方式最为普遍 18 三、生物转化作用的特点三、生物转化作用的特点 v 1、转化反应的连续性：一般先进行第一相反应， 然后进行第二相反应。 v2、反应类型的多样性。 v3、解毒或致毒双重性 解毒作用解毒作用：非营养物质经生物转化后，其毒性减弱甚：非营养物质经生物转化后，其毒性减弱甚 至消失的

10、作用。至消失的作用。 致毒作用致毒作用：非营养物质经生物转化后，其毒性增强的：非营养物质经生物转化后，其毒性增强的 作用。作用。 19 三、影响生物转化作用的因素 v 1、药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。 是机体产生耐药性的原因之一。是机体产生耐药性的原因之一。 v 2、药物或毒物对生物转化的抑制作用。 这是合并用药产生协同作用的原因之一。这是合并用药产生协同作用的原因之一。 v 3、营养、年龄对生物转化的影响。 新生儿、早产儿易发生药物中毒；老年人对某些药物新生儿、早产儿易发生药物中毒；老年人对某些药物 转化能力转化能力。 v 4、肝脏病变对生物转化的影响。 20 四、物或毒物对生物转化

11、酶类的诱导作用 v 1 药物代谢酶的诱导作用： 某些药物引起药物代谢酶的合成增加，酶活性随之增某些药物引起药物代谢酶的合成增加，酶活性随之增 加的现象。加的现象。 v 2 机制产生耐药性的原因： 药物代谢酶活性药物代谢酶活性药物生物转化药物生物转化作用部位作用部位 上活性药物上活性药物增加药物的剂量。增加药物的剂量。 v 3 药物代谢酶的特异性差，往往可催化多种底物。 21 第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids 22 胆道系统胆道系统 肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩 ( (肝胆汁肝胆汁) )( (胆囊胆汁胆囊胆

12、汁) ) 主要有机成分主要有机成分 胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )、多种酶类等、多种酶类等 一、胆汁 23 胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念 胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆烷酸的 总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸 盐，简称胆盐盐，简称胆盐 (bile salts)。 （一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid) 二、胆汁酸的代谢 24 按按来源来源分分 初级胆汁

13、酸初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸， 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧 后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。 （一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类 25 1. 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成 部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中

14、肝细胞的胞液和微粒体中 原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 （限速酶）（限速酶） （二）胆汁酸的代谢 26 2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环 部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠 过程过程 初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸 肠菌肠菌 水解脱羟水解脱羟 27 胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环 胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收 经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆 汁酸，经胆道再

15、次排入肠腔的过程。汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。 28 胆汁酸的肠肝循环 29 v 1.促进脂类的消化与吸收 立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面 v 2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 10101 1 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对 胆汁酸的生理需要。胆汁酸的生理需要。 （三）胆汁酸的功能 30 第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 31 v 胆色素(bile pigme

16、nt)是体内铁卟啉化合物的主要 分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和 胆素等。 约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。 一、胆红素的生成与转运 32 生成过程 部位部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微 粒体与胞液中粒体与胞液中 过程过程 血红蛋白血红蛋白 血红素珠蛋白血红素珠蛋白 氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 33 胆红素的转运 意义意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制 胆红素自由通过生物膜产生毒性作

17、用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式运输形式 胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体 34 二、胆红素在肝中的转变 摄取摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞 膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞 转运转运 内质网内质网 在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体蛋白结合 35 转化 v 部位：部位：滑面内网质滑面内网质 v 反应：反应：结合反应（主要为结合物为结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸， UDPGA） v 酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 v 产物

18、：产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡 萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素结合胆红素 36 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸 UDP-葡糖醛葡糖醛 酸基转移酶酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP UDP-葡糖醛葡糖醛 酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成 37 H N H N H N H NO O HH CH2 CH2 CH2 CO O CH2

19、CO O H O H HO H H OH HOOC H H OH O H OH HO H H H OH H COOH HH 结构结构 38 排泄排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中， 再随胆汁排入肠道。再随胆汁排入肠道。 39 三、胆红素在肠道中的变化 结合胆红素结合胆红素 胆素原胆素原 肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 还原还原 胆素胆素 氧化氧化 过程过程 胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原 胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素 游离胆红素游离胆

20、红素 40 胆素原胆素原的肠肝循环 v 胆素原肠肝循环的概念胆素原肠肝循环的概念 v 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收， 经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道， 形成形成胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环(bilinogen (bilinogen enterohepatic circulation)enterohepatic circulation)。 41 血红蛋白 珠蛋白 血红素 NADPH+H+ NADP+ 胆绿素 胆红素 2O2 H2O Fe3+ +CO NADPH+H+ NADP+ 胆红素-清蛋白 复合物 胆红素 配体蛋白 胆红素-配体蛋白 复合物 葡糖醛酸胆红素 UDPGA UDP 内质网 胞液 肝细胞单核-吞噬细胞血液 肠管 葡糖醛酸胆红素 葡糖醛酸 胆红素 胆素原 胆素原（少量） 胆素 粪便 肾 小部分 大部分 胆素原O2 O2 胆素 尿 胆素原肠肝循