糖尿病及降糖药物（干货分享）

1、1 糖尿病及降糖药物 2 糖尿病 3 1 型 5% 细胞破坏 2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足 特异型 23% 继发性 妊娠期 2% 妊娠中发生 4 脂毒性与糖毒性作用环节脂毒性与糖毒性作用环节 肝糖输出 和 周边组织利 用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 细胞功能损伤细胞功能损伤 胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用 组织对胰岛素反应 高血糖 血症 1.基因 2.糖毒性 1.肥胖 2.家族史 3.不良生活习 惯 糖毒性 高胰岛素血 症 FFA 脂毒性脂毒性 5 2型糖尿病的发病机理 胰 岛 素 分 泌 减 少 肝 糖 生 成 增 加 肝 脏 高 血 糖 症 葡 萄 糖 摄 取 减 少

2、 肌 肉 American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994 胰 腺 6 7 空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小时血糖11.1mmol/L 8 空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L 糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L 9 糖化血红蛋白

3、（HbA1c）6% 糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L 10 胰岛素抵抗和心血管危险性 遗传遗传肥胖肥胖老年老年 运动运动 ，久坐，久坐 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 血糖血糖 FFA肝脏运动肝脏运动 -细胞分泌胰岛细胞分泌胰岛 素素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞平滑肌细胞 LDL-受体活性受体活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 肾上腺活性肾上腺活性 Na+潴留潴留 Ca+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血脂蛋白血 症症 粥样硬化粥样硬化高血压高血压 J.Diabetes Complications 1998； 2：110 11 危险因素和并发症 微血管病变

4、眼睛 肾脏 神经 大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变 足 高血糖高血压血脂异常凝血功能障碍 吸烟 12 一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白 6.5% 7.5% 13 血压 130/80mmHg 体重指数 25 总胆固醇 4.5mmol/L LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L 14 国际糖尿病联盟的代谢综合症定义 危险因子危险因子 腹型肥胖腹型肥胖* 男男 女女 甘油三酯甘油三酯 HDL-C 男男 女女 血压血压 空腹血糖空腹血糖 判定

5、水平判定水平 腰围腰围 90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L) 0.05 * p0.01 * p0.001 34 均数,治疗时间: 6个月。 体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 肌肉质量 与基础状态 相比的改变 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 0 与基础状态 相比的下降% 4% 4% 9% 7% 11% 没有改变 P值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 NS 格华止对体脂分布的作用 Kurukulasuriy

6、a R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5). 35 格华止格华止剂量 - 效应研究 Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7 36 格华止使用剂量小结 在500 mg - 2550 mg/d的剂量范围内有效 最小有效量：约500 mg/d 最佳控制血糖效果：2000 mg/d 对肥胖患者有额外益处：2550 mg/d 37 大于1000mg/d时胃肠道副作用 无剂量依赖性关系 格华止剂量剂量 (mg/day) % 患者患者 胃肠道副反应发生率胃肠道副反应发生率 胃肠道副反应停药率胃肠道副反应停药率 Ga

7、rber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7 38 Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight. Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to sulfonylureas in s

8、ome insulin-sensitive people with flexible lifestyles. Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of

9、 metformin and a sulfonylurea. Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005） 39 IDFWPR2型糖尿病指南（2005） 超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 40 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）： 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 41 42 药物相关性不良反应 Am J Med 1997; 103 （6）:

10、 491 43 44 45 46 格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应 格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖 格华止可以调节胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重 格华止有效剂量应在500 2550mg/天，必要时可达 2500 mg/天 格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除 的状态，不应使用格华止。 47 临床研究 临床终点和替代终点 - 临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病( (如心肌梗如心肌梗 死、脑卒中死、脑卒中) )发生为研究目的发生为研究目的 替代终点：以某些

11、可以预测病人生命危险性的临床指标替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标( (如血糖下如血糖下 降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标 重大的格华止临床研究 UKPDS: UKPDS: 以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关 药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病( (如心肌梗死、脑如心肌梗死、脑 卒中卒中) )的作用的作用 DPP: DPP: 以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，以糖代谢异常，但尚未

12、能诊断糖尿病的病人为研究对象， 考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及 其他临床终点或危险因素的影响。其他临床终点或危险因素的影响。 48 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 10-11, 1998 49 第一项表明可以在多种族高危（第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群）人群 中预防中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国

13、糖尿病、消化和肾病研究由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院院 (NIDDK) 牵头牵头 全美全美27个临床研究中心参与个临床研究中心参与 格华止第二个里程碑意义的研究 DPP (Diabetes Prevention Program) N Engl J Med 2002; 346: 393-403 50 分组： 第第1 1组：改变生活方式，（低脂，锻炼组：改变生活方式，（低脂，锻炼150150分钟分钟/ /周周 体重体重 7 7。 第第2 2组：格华止治疗（组：格华止治疗（850mg850mg，一天两次），一天两次） 第第3 3组：对照组，应用安慰剂药片组：对照组，应用安慰剂药片 第第4 4组

14、：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗 格华止第二个里程碑意义的研究 DPP (Diabetes Prevention Program) N Engl J Med 2002; 346: 393-403 51 Diabetes Prevention Program 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 安慰剂安慰剂 (n=1082) 二甲双胍二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰剂安慰剂) 糖尿病累积发生率糖尿病累积发生率 (%) 危险性下降危险性下降 二甲双胍：二甲双胍：31% 生活方式改变：生活方式改变：58% 强化生活方式改变强化生活

15、方式改变 (n=1079, P0.001 vs 安慰剂安慰剂) N Engl J Med 2002; 346: 393-403 52 N Engl J Med 2002; 346: 393-403 53 BMI N Engl J Med 2002; 346: 393-403 54 DPP: 格华止停用后的疗效 0 20 40 60 80 无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病 停药前停药前停药后停药后 格华止格华止 安慰剂安慰剂 Modified on Diabetes Care 2003;26:977 55 N Engl J Med 2002; 346: 393-403 D

16、iabetes Care 2003;26:977 56 -Dr. Allen Spiegel DPP研究负责人之一研究负责人之一, 国家糖尿病、消化和肾病研究所国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主主 任任 57 竞争销售 针对拜唐苹 58 格华止VS拜糖苹 格华止 拜糖苹 降糖 全面降糖 主要降餐 后血糖 改善IR 能 不能 大血管保护 有 无 体重 维持或减轻 不改变 循证医学证据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP- NIDDM IDF指南中的地位 超重、肥胖 一线 三线 非超重、肥胖 一线 一线 价格 59 Comparison among the Mar

17、keted Oral Antidiabetic Drugs Ann Intern Med. 1999;131:281-303 * 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与 二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格 列酮较少 60 拜唐苹联合用药的顺应性极差 UKPDS显示 拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40 在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51% 和61% ADA评价 因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高 61 从MeRIA 7 到MeRIA 41

18、 荟萃分析： 阿卡波糖是否真正 降低2型糖尿病患者的终点事件危险？ 62 MeRIA7荟萃分析 对使用阿卡波糖治疗对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的型糖尿病患者的7 项随机对照试验进项随机对照试验进 行荟萃分析行荟萃分析 采用采用Cox回归模型对心血管指标进行分回归模型对心血管指标进行分 析析 主要终点：主要终点： 1）心血管事件的发病率和死亡）心血管事件的发病率和死亡 率率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应）不良反应 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 63 阿卡波糖对阿卡波糖对2

19、型糖尿病患者型糖尿病患者 心血管事件的影响心血管事件的影响 Cox 比例风险模型比例风险模型 0.00610.0061 0.43680.4368 0.52690.5269 0.45580.4558 0.22510.2251 0.67840.6784 0.01200.0120 0.38830.3883 0.480.880.480.88 0.192.050.192.05 0.311.810.311.81 0.361.580.361.58 0.211.450.211.45 0.242.560.242.56 0.10.16 60.800.80 0.451.360.451.36 0.650.65 0.6

20、20.62 0.750.75 0.750.75 0.550.55 0.780.78 0.360.36 0.790.79 任一心血管事件任一心血管事件 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中/ /脑血管意外脑血管意外 外周血管病变外周血管病变 心衰心衰 血管再通术血管再通术 心肌梗死心肌梗死 心绞痛心绞痛 P P 值值95% 95% 可信区间可信区间危险系数危险系数心血管事件心血管事件 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 64 阿卡波糖是否阿卡波糖是否 真的真的 降低糖尿病相关终点事件降低糖尿病相关终点事件 ？ 65 背景（一） 不同糖

21、尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重要性并未达成）的重要性并未达成 一致一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应 的文献支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但 未提供相应的文献支持 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死型糖尿病患者的心肌梗死 危险危险 66

22、MeRIA41荟萃分析 对至少历时对至少历时12周、使用周、使用AGI单药治疗的单药治疗的41项随机、双盲、项随机、双盲、 对照试验进行荟萃分析对照试验进行荟萃分析 采用采用Meta-分析方法对已有的分析方法对已有的41项研究项研究 结果进行系统评价和定量统计合并结果进行系统评价和定量统计合并 主要终点：主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死）糖尿病相关终点事件的发病率和死 亡亡 率率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应）不良反应 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 6

23、7 PNS vs 安慰剂 糖尿病相关终糖尿病相关终 点事件包括心点事件包括心 肌梗死、心绞肌梗死、心绞 痛、中风、截痛、中风、截 肢、失明和肾肢、失明和肾 衰衰 阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的型糖尿病患者终点事件的 发生率和死亡率无影响发生率和死亡率无影响 Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4 68 阿卡波糖用量超过阿卡波糖用量超过50mgtid时，时， 降糖效果无改变降糖效果无改变 阿卡波糖用量（tid） 50mg100mg 200mg300mg Van de Laar FA, et al. Diabetes Car

24、e. 2005;28(1):154-63 69 阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性 阿卡波糖用量（tid） 50mg100mg 200mg300mg Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 70 阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平型糖尿病患者的血脂水平 无影响无影响 血脂种类血脂种类药物影响药物影响 甘油三酯 降低0.09mmol/l P0.06 总胆固醇 HDL-C 无影响 无影响 LDL-C 无影响 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 20

25、05;28(1):154-63 71 结论结论 阿卡波糖不能降低阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率 阿卡波糖不能改善阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过阿卡波糖用量超过50mg，tid时，其疗效无改变，不良反应明显增时，其疗效无改变，不良反应明显增 多多 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 72 MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观 MeRIA7MeRIA41 入选试验 41项 联合检索权威的生物医学文献数据库 7

26、项 包括医药公司内部资料 试验方法单药和联用其它降糖其它降糖药单药治疗 调查偏倚 发表偏倚无有 有无 混杂偏倚有无 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 73 ADA对各类降糖药物的药理作用评价 药物胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取 磺酰脲类 二甲双胍 -糖苷酶抑制剂 罗格列酮 胰岛素 74 格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药 心血管保护作用心血管保护作用循证医学证

27、据循证医学证据 格华止格华止 UKPDS 34 有有 独立于降糖独立于降糖 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 不确定不确定 格列酮类格列酮类 磺脲类磺脲类无无 待研究待研究无无 格列奈类格列奈类待研究待研究无无 口服降糖药口服降糖药 UKPDS 33 MeRIA41荟萃分析荟萃分析 75 IGT的干预 STOP-NIDDM研究 共9个国家40个研究中心参与 评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病的延缓或预防作用 76 阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较 IGT的干预 STOP-NIDDM研究 77 格华止对中青年IGT的干预 包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲

28、人 78 不同人群IGT的发病机制差异 79 格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手 阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低， 减少细胞功能衰竭的影响 格华止对IGT的干预更符合中青年IGT人群的发病机制 IGT的干预的干预 80 格华止，有效增加胰岛素敏感性 81 Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not o

29、verweight. Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles. Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative

30、 to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea. Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005） 82 IDFWPR2型糖尿病指南（2005

31、） 超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 83 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）： 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 84 竞争销售 针对文迪雅(罗格列酮) 85 格华止VS文迪雅 格华止 文迪雅 降糖 全面降糖 降糖效果 弱 对 餐后血糖无影响 大血管保护证据 充分 不充分 体重 维持或减轻 增加 循证医学证据 UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位 超重、肥胖 一线 三线 不良反应 胃肠道不良反应 肝毒性 、水肿、心衰等 86 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs Ann Intern Med. 1

32、999;131:281-303 * 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与 二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格 列酮较少 87 罗格列酮作用局限 罗格列酮为胰岛素增敏剂 罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用 罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出, 不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限 88 文迪雅降糖作用差 DFPG (mg/dL)60-7059-7838-48 DHbA1C (%) 1.5-2.01.5-2.00.8-1.0 DPPG (mg/dL)9

33、0-10583NA Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351. Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis 磺脲类磺脲类/瑞格列奈瑞格列奈 二甲双胍 二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 (药物剂量不同而不同药物剂量不同而不同) 2000mg/天天 89 文迪雅DA回避其对LDL的负面影响 30 10 0 吡格列酮 罗格列酮 二甲双胍 20 - 10 - 30 - 20 % LDL-CHDL-C TG Diabetes 1999;48(suppl 1):A102 90 文迪雅副反应令人担忧 全身性水肿