FDACGMP六大系统及关注重点.ppt

1、 优扬优扬gxpgxp研究中心研究中心 cgmp对药品生产的要求 v欧盟/fda关于药品生产法规要求 vpic/s、pda对药品生产的相关要求 v欧盟/fda对药品生产厂的六大体系检查 v欧盟/fda检查所涉及主要软、硬件系统 vcgmp药品生产现场检查及关注重点 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda关于药品生产法规要求 eu 、 who 、 pic/s 的gmp法规： vgood manufacturing practicesmedicinal products for human and veterinary use -eu vgood manufacturing practice f

2、or pharmaceutical products -who v guide to good manufacturing practice for medicinal products - pic/s vaustalian code of good manufacturing practice for medicinal products -tga 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda关于药品生产法规要求 美国gmp法规与指南： v current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals part211 -fda

3、v drug manufacturing inspections program 7356.002 - fda vdrug manufacturing inspections program 7356.002asterile products manufacture - -fda 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda关于药品生产法规要求 vguide to inspections of dosage form drug manufacturers - cgmps药物制剂生产现行gmp 的检查指南 vguide to inspections of high purity water syst

4、ems高纯水系统的检查指南 vguidance for industry sterile drug products produced by aseptic processing无菌制药工艺生 产无菌药品 vguide to inspections validation of cleaning processes洁净程序验证的检查指南 vguide to inspections of pharmaceutical quality control laboratories药品质量控制实验室 的检查指南 v- 优扬，医药智造领域的探索者 pic/s文件 vrecommendation on ste

5、rility testing-无菌测试参 考资料 v recommendation on the validation of aseptic processes-无菌工艺验证pic/s v validation master plan installation and operational qualification non-sterile process validation cleaning validation pic/s 优扬，医药智造领域的探索者 欧美及主要国际组织的法规指南文件 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品生产厂商的检查要求 目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其

6、方法 和内容fda系统检查法非常一致，六大系统/模块 基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个 系统是否在受控状态。质量系统为生产(制造)系统 提供了基础，生产(制造)系统在质量系统控制下互 相联系，交互运作。 下面就 fda六大系统主要内容进行探讨。 优扬，医药智造领域的探索者 fda 六大系统检查模式 vinspection based model 基于模块的检查 combined application of the six major quality systems coupled with verification testing v六个主要（质量）系统以及测试证明的组合申请 f

7、da 六大系统检查模式 nquality systems 质量系统 n facilities and equipment 设施和设备 n materials 物料 n production 生产 n packaging and labeling 包装和贴标签 n laboratory controls 实验室控制 欧盟/fda对药品生产厂商的检查 nquality system inspection technique v质量系统检查方法(qsit) fda 系统检查法系统检查法 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品生产厂商的检查 系统性检查构成： 对每一模块而言，企业应该有书面并经

8、过 批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过现场的观察来评估该企业是否 始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于 最终产品，也包括原料和过程物质。 某模块被选为质量系统检查范围的补充时， 可依据检查发现确定该范围的深度或广度。 （fda 系统检查法系统检查法） 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品生产厂商的官方检查 vfda 系统检查法开始实施日期2002年2月1 日，包括所有人用原料药和成品药 v适用于对美国本土和境外企业的检查 *成品药制造商 *再包装者（分装） *再贴签者（分装后贴签或对待包装品贴 签） * *药用化学品 *原料药优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品

9、生产厂商的审计要求 全面检查： 为了能对企业进行全面、深入的 gmp 评估，它适用于以下场合： *对企业了解的信息太少 *是否符合 cgmp 值得怀疑 *对以前检查活动的后续 *一个或多个系统的检查中发现较严重的 问题而改变简化的检查 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品生产厂商的检查要求 v在全面检查时，对质量系统的检查可 能会延伸对其它系统的检查 v全面检查通常至少包括4个系统，其 中质量系统（也可以是负责产品年度 汇总审核的系统）是必查系统 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品生产厂商的检查 简化检查： 简化检查适用于以下场合： *了解企业符合 cgmp 规范的现状

10、*了解说明某公司符合 cgmp 规范的文件 和记录 *当某公司有遵守 cgmp 规范的文件记录， 该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/ 警告事件发生，且在前两年内产品方面无 明显变化。 优扬，医药智造领域的探索者 欧盟/fda对药品生产厂商的检查要求 v简化检查至少需对两个系统进行检查，其中 的一个必须是质量系统（或负责进行产品年 度回顾审核的系统） v质量系统检查可能会延伸到其它系统，但延 伸检查的范围一般是有限的。 v某些公司可能和药品生产的关系不大（如接 受委托检验的实验室），可能只用了两个系 统，在此情况下，fda 只检查这两个特定的 系统，即为全面检查。 优扬，医药智造领域的探索者

11、 欧盟/fda对药品生产厂商的检查要求 v每次检查，至少包括两个系统，而质 量保证系统是必查系统 v检查类型不同时，所检查的系统数可 以调整 v某个系统的全面检查，可能接着要求 对其他系统的某些项目进行检查 v并不是其它系统的所有项目都要检查 优扬，医药智造领域的探索者 质量系统 对质量系统的评估分为两个阶段 : v第一个阶段是评估质量控制部门是否履 行了评审和批准与生产、质量、质量控 制，和质量保证相关程序的职责，以确 保这些程序适宜于预期的用途 v第二个阶段是评估所收集到的数据以确 定质量问题并可以与其它主要系统联系 起来共同作为检查范围。 优扬，医药智造领域的探索者 质量系统 v产品回顾

12、：至少每年一次；应包括下列 适宜区域的信息；应识别出质量趋势等 信息。 v顾客投诉（质量及药学方面）：记录； 评估；及时调查；包括适宜时capa v与生产和检测有关的偏差和失败调查： 记录；评估；及时调查；包括适宜时采 取纠正措施。 优扬，医药智造领域的探索者 质量系统 v变更控制：记录；评估；批准；再验证性评 估的需求 v返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证 和稳定性的影响 v退货/回收：在理由充分时扩大调查；处理 v 不合格品处理：在理由充分时扩大调查；适 宜时采取纠正措施 优扬，医药智造领域的探索者 质量系统 v产品改进计划：对已上市产品 v稳定性失败：在理由充分时扩大调查； 需要经

13、评估的现场预警机制，处理措施。 v验证：所需要的验证状态/再验证（如， 计算机，生产工艺，检验方法） v培训/质量控制部门员工资格确认。 优扬，医药智造领域的探索者 厂房设施与设备系统 设施: v清洁和维护 v厂房设施布局和防止交叉污染的空气处 理系统（如青霉素，-内酰胺类，类固 醇类，激素类，细胞毒素类等） v通用空气处理系统hvac 优扬，医药智造领域的探索者 厂房设施与设备系统 设施: v对建筑物改变设计、用途的控制 v照明，饮用水，清洗设施和卫生设施， 下水道和废物处理 v建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂， 清洁和消毒剂的使用 优扬，医药智造领域的探索者 厂房设施与设备系统 设备 :

14、 v适宜的情况下设备安装和运行确认 v设备设计，容量，位置的适宜性 v设备表面应具反应惰性，不具释放或 吸附性 v设备运行所需物质的适当使用，（润 滑剂，冷冻剂，制冷剂等），接触产 品/容器等 优扬，医药智造领域的探索者 厂房设施与设备系统 v清洁程序和清洁验证 v采取控制措施以防止污染，特别是防止 任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药 物/非药用化合物的污染 v诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校 正和维护，以保证标准品，原料，试剂 等，储存在正确的温度 优扬，医药智造领域的探索者 厂房设施与设备系统 v设备确认，校正和维护，包括计算机确 认/验证和安全 v设备变更控制系统 v设备标识的实行 v

15、任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探索者 物料系统 v人员培训/资格确认 v原料、容器、封口材料的标识 v储藏条件 v在经测试或检查和准予放行之前储存于待验 状态 v用适宜的方法取有代表性样品，检测或检查 优扬，医药智造领域的探索者 物料系统 v每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴 别测试 v每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别 v对不符合接收标准的任何原料、容器、封 口材料予以拒收。全面检查该企业对原料 来源的确认程序 优扬，医药智造领域的探索者 物料系统 v对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/ 再检查 v原料、容器、封口材料的先进先出 v被拒绝物料的隔离 v容器和封口材料

16、不应释放出物质，与药品反 应或吸附药品 优扬，医药智造领域的探索者 物料系统 v物料处理操作中的变更控制系统 v计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保 障 v制剂的逐批销售记录 v任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探索者 生产系统 v人员培训/资质确认 v生产工艺的变更控制系统 v适宜的投料的程序与规范 v按100配方/处方量配制/生产 v设备标有内容物及生产阶段和/或状态等标识 v容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验 证和确认 优扬，医药智造领域的探索者 生产系统 v计算和记录实际产量和实际产量与理论 产量的百分比值 v及时完整记录批生产记录 v为每一生产阶段的完成确立时

17、间限制 v实施和记录过程控制，测试和检查 v防止非无菌制剂受到致病菌污染 优扬，医药智造领域的探索者 生产系统 v遵守预处理程序（如清场等） v批生产和控制记录 v工艺验证，包括计算机化或自动化工艺 的验证和安全性 v变更控制；再验证需求的评估 v任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探索者 包装和贴签系统 v人员培训/资格确认 v包装和贴签材料的接受 v包装和贴签操作变更的控制系统 v标签的适宜储存，对已批准的和发出后退回产 品的贴签 v不同产品大小，形状和颜色相似的标签的控制 v 优扬，医药智造领域的探索者 包装和贴签系统 v不使用多联印刷标签，除非其尺寸、形状或颜 色有明显区别

18、 v对暂无贴签，但已装有药品的，在以后采用复 合的专用标签的容器的管理 v适当的包装记录应包括所使用标签的样张 v对标签发放，对发放标签的检查和已使用的标 签的物料平衡的管理 v贴签后产品的检查 v符合对包装的防非法开启要求 优扬，医药智造领域的探索者 包装和贴签系统 v对购进的标签适当的检查（按样稿审核） v批号的使用，对剩余的已打有批号/控制编号 标签的销毁 v在不同贴签的包装线之间有物理/空间间隔 v对与生产线相关的打印装置的监管 v任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探索者 实验室控制系统 v有足够的人员从事实验室操作 v有足够的实验室设施设备 v分析仪器和设备的校正和维护

19、计划 v计算机化、自动化过程验证和安全性确认 v对照品、工作对照品；来源，纯度和含量， 进行测试以确保与现行的法定对照品等效 v色谱仪的系统适用性测试（如gc、hplc） 优扬，医药智造领域的探索者 实验室控制系统 v规格，标准和抽取代表性样品的方法 v遵守书面的分析方法 v分析方法的验证 v实验室操作变更控制系统 v任何非预期偏差的文件性调查 v所有测试具有完整的测试记录并对测试 结果进行总结 优扬，医药智造领域的探索者 实验室控制系统 v原始图谱的完整性和保存条件（如色谱图 和光谱图） v原始数据和结果总结的关系，有无未使用 的数据存在 v遵守适宜的oos程序，包括及时完成调查 v稳定性测

20、试计划，包括稳定性测试方法的 专属性 (方法验证) 优扬，医药智造领域的探索者 six-system commonalities 六大体系共性求求 v书面的经批准的规程 v确认遵守书面规程 v重大缺陷由失效模式来控制 v人员培训/资质 v变更控制 v记录对非预期的偏差进行的调查 优扬，医药智造领域的探索者 cgmp对药品生产中的关注重点对药品生产中的关注重点 欧盟/fda检查所涉及主要硬件系统： vhvac系统 v工艺用水系统 v工艺设备dq/iq/oq/pq ） 优扬，医药智造领域的探索者 cgmp对药品生产中的关注重点对药品生产中的关注重点 欧盟/fda检查所涉及主要软件系统： v管理层职

21、能/质量手册 v产品回顾 (至少每年一次) v客户投诉及召回：文件和评估 v超标结果的调查( oos ) v偏差处理的调查 ；capa v变更控制 v质量风险管理 v确认与验证(设备，工艺，规程) v培训 优扬，医药智造领域的探索者 product quality reviews 产品质量回顾 vregulatory guidance法规指南 vfda 21 cfr 211.180 (e) veuropean community guide to gmp(ec) sections 1.5 and 12.6 vich q7a section 2.5 vsfda gmp 2010 优扬，医药智造领

22、域的探索者 n产品回顾：至少每年一次；应包括列于下面 的领域（如适用）；对每一产品所所审核的 批号要能代表所有生产批；趋势要得到确认； 参考21cfr211.180（e）。 优扬，医药智造领域的探索者 product review: 21 cfr 211.180(e) v本部分要求的书面记录，应予维护，其中的数据可 用来进行评价（至少每年一次）每一药品的质量标 准来决定改变药品规格或生产、控制规程的必要性。 对该评估，应建立书面规程并遵从之，规程应包括 以下方面的规定： 优扬，医药智造领域的探索者 product review: 21 cfr 211.180(e) 1回顾一定有代表性的数量的批号，是否被批准 或拒绝，以及（如适用）相关批号的记录。 2.回顾投诉、召回、退货或回收的药品，审核按 照211.192对每一药品进行的调查。 优扬，医药智造领域的探索者 product quality reviews 产品质量回顾 优扬，医药智造领域的探索者 变更控制 usa vcfr gmp sections 210 and 211 vpda technical report no. 18 europe veu gmp guide, annex 11 vpic/s gu