制药工程专业英语Unit5

1、the professional english of pharmaceutical engineering wang xinliang east china university of science and technology 05.03.2012 words attrition rate indications new chemical entities differentiation formulary toxicity toxicology dossier dosage form synergism antagonism genotoxicology carcinogenicity

2、 abnormality pharmacy pharmacognosy pharmacodynamics pharmacokinetics pharmacotherapeutics 淘汰率淘汰率 n. 适应症适应症 新化学实体（新化学实体（新化合物新化合物） n. 区别；变异区别；变异 n. 公式集；处方集公式集；处方集 n. 毒性毒性 n. 毒物学；毒理学毒物学；毒理学 n. 档案，卷宗；病历表册档案，卷宗；病历表册 剂型；药物剂型剂型；药物剂型 n. 协调作用协调作用 n. 拮抗作用拮抗作用(反协调作用反协调作用) n. 基因基因毒理学毒理学 n. 致癌性；致癌毒性致癌性；致癌毒性 n.

3、异常；畸形异常；畸形 n. 药剂学；制药业药剂学；制药业 n. 生药学生药学 n. 药效学药效学 n. 药物药物(代谢代谢)动力学动力学 n. 临床临床药物治疗学药物治疗学 1.引言 药品开发是一个非常复杂的过程，需要在广泛的不同功能性团队之间进药品开发是一个非常复杂的过程，需要在广泛的不同功能性团队之间进 行大量的协调和沟通。这个过程是昂贵的，特别是在临床开发的后期阶段，行大量的协调和沟通。这个过程是昂贵的，特别是在临床开发的后期阶段， 其中涉及到对数百名病人的研究。据目前的估计，一个新药的开发成本约其中涉及到对数百名病人的研究。据目前的估计，一个新药的开发成本约2.3 亿美元（亿美元（19

4、87年的年的美元），并且从起动临床前的开发阶段到首次上市（不包美元），并且从起动临床前的开发阶段到首次上市（不包 括监管延迟），需要花费括监管延迟），需要花费7-10年。年。 1. introduction drug development is a very complex process requiring a great deal of coordination and communication between a wide range of different functional groups. it is expensive, particularly in the later

5、phases of clinical development, where studies involve hundreds of patients. it is currently estimated that the development of a new drug costs about $ 230 million (1987 dollars) and takes somewhere between 7 and 10 years from initiation of preclinical development to first marketing (excluding regula

6、tory delays). unit 5 drugs development (i) 药物开发是一项高风险业务，虽然（淘汰）比率不断上升，在完成了首药物开发是一项高风险业务，虽然（淘汰）比率不断上升，在完成了首 次人体研究的每十个新化学实体中，大约只有一个会成为产品。随着候选药次人体研究的每十个新化学实体中，大约只有一个会成为产品。随着候选药 物开发的进行，失败的风险在前进的道路上，会象跨栏似的降低。失败的典物开发的进行，失败的风险在前进的道路上，会象跨栏似的降低。失败的典 型原因包括：不可接受的毒性，缺乏型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功功效，或不比竞争产品有优势（图效，或不比竞争产品有优势

7、（图1）。）。 drug development is a high-risk business; although the rate is increasing, only about one out of every ten new chemical entities studied in human beings for the first time will ever become a product. as a drug candidate progresses through development the risks of failure decrease as hurdles

8、are overcome along the way. typical reasons for failure include unacceptable toxicity, lack of efficacy, or inability to provide advantages over competitive products (fig. 1). 图图1. 淘汰率和终止的原因淘汰率和终止的原因 attrition rate of new chemical entities (nces) entering development. on average only about i in 4001

9、000 compounds. 进入开发阶段的新化学实体（进入开发阶段的新化学实体（nces） 的淘汰率。平均每的淘汰率。平均每400 1000个所合成个所合成 的化合物只有的化合物只有1个能进入开发过程。个能进入开发过程。 （不包括抗感染药）（不包括抗感染药） nces开发终止的原因：开发终止的原因： 1：缺乏疗效：缺乏疗效 2：药代动力学：药代动力学 3：动物毒性：动物毒性 4：其他因素：其他因素 5：对人的不良影响：对人的不良影响 6：商业上的原因：商业上的原因 reasons for termination of development of nces (excluding anti-i

10、nfectives) 1: lack of efficacy 2: pharmacokinetics 3: animal toxicity 4: miscellaneous 5: adverse effects in man 6: commercial reasons 2.开发的规划 对候选药物是否有可能提供有竞争力的优势方面的评估，首先强调的对候选药物是否有可能提供有竞争力的优势方面的评估，首先强调的 需要需要是是达到一整套的产品目标或目标产品的特性。应当特别注意竞争者达到一整套的产品目标或目标产品的特性。应当特别注意竞争者 （指药物）（指药物）之间的差异。随着对有限的处方、医疗保健费用以及

11、之间的差异。随着对有限的处方、医疗保健费用以及药物经济药物经济 学学（本章稍后讨论）的日益关注（强调），这种情况变得越来越重要。（本章稍后讨论）的日益关注（强调），这种情况变得越来越重要。 2. planning for development assessment of whether a drug candidate is likely to provide competitive advantages highlights the need first to have in place a set of product goals or target product profile. p

12、articular attention should be paid to the differentiation from competitors. this is becoming more and more critical with the increasing emphasis on limited formularies， healthcare costs, and pharmacoeconomics (discussed later in the chapter). 包括诸如每日一次给药、更快的起效作用、比主要竞争者具有更低副作包括诸如每日一次给药、更快的起效作用、比主要竞争者具

13、有更低副作 用的特性等目标在内，（药物开发的）目的特性将定义候选药物将被开发用的特性等目标在内，（药物开发的）目的特性将定义候选药物将被开发 的（疾病）适应症。随着候选药物的开发阶段的进展的（疾病）适应症。随着候选药物的开发阶段的进展，以及候选药物或竞以及候选药物或竞 争争药物药物的新数据的获得，（药物开发的）目的特性可以再定义或修正。合的新数据的获得，（药物开发的）目的特性可以再定义或修正。合 乎逻辑的下一个步骤就是明确开发战略，例如，哪个（疾病）适应症要优乎逻辑的下一个步骤就是明确开发战略，例如，哪个（疾病）适应症要优 先开发，以哪些国家作为药物的目标市场，然后确定能获得监管机构的批先开发

14、，以哪些国家作为药物的目标市场，然后确定能获得监管机构的批 准和商业成功的必要核心临床研究（内容）。准和商业成功的必要核心临床研究（内容）。 a target profile will define the indication(s) that a drug candidate will be developed for, along with goals such as once a day dosing, faster onset of action, better side effect profile than a major competitor. the target profil

15、e can be refined and revised as a drug candidate moves through development and new data on the drug candidate or competitors become available. the logical next steps are to define the development strategy, for example, which indications to develop first, which countries to aim to market the drug in

16、and then to define the core clinical studies necessary to achieve regulatory approval and commercial success. 本章将描述一个新药成功开发过程所需的主要活动。所有这些活动，其中本章将描述一个新药成功开发过程所需的主要活动。所有这些活动，其中 许多是相互依存的，需要认真规划和协调。与高质量数据的收集打交道的速度许多是相互依存的，需要认真规划和协调。与高质量数据的收集打交道的速度 是成功的关键。确定需要是成功的关键。确定需要测定测定花费时间花费时间来获得来获得登记的活动的步骤，登记的活动的步

17、骤，以项目管理以项目管理 术语而言，术语而言，被称为关键步骤。在研究开始之前，计划和准备、并监控和管理问被称为关键步骤。在研究开始之前，计划和准备、并监控和管理问 题以确保关键步骤如期进行，这是非常重要。题以确保关键步骤如期进行，这是非常重要。 this chapter will describe the main activities required for successful development of a new drug. all these activities, many of which are interdependent, need to be carefully pl

18、anned and co-ordinate. speed to market with collection of high quality data is critical for success. the path of activities which determine the time it will take to get to registration is called, in project management terms, the critical path. it is vital to plan and prepare before studies begin and

19、 to monitor and manage problems so as to ensure that the critical path remains on schedule. 由于增加的经济压力和竞争强度，企业探索如何缩短这一关键步骤是重由于增加的经济压力和竞争强度，企业探索如何缩短这一关键步骤是重 要的。并行开展这些活动，或将通常按顺序开展的研究进行重叠，往往会涉要的。并行开展这些活动，或将通常按顺序开展的研究进行重叠，往往会涉 及到风险的增加；但节省时间的红利可以使这种战略值得做。及到风险的增加；但节省时间的红利可以使这种战略值得做。 新药开发的关键步骤贯穿于化合物的初期合成、亚急

20、性毒理学研究和新药开发的关键步骤贯穿于化合物的初期合成、亚急性毒理学研究和随随 后的临床计划。一个展示典型的候选药物的关键步骤活动的图表如后的临床计划。一个展示典型的候选药物的关键步骤活动的图表如fig. 2所示所示。 with increased economic pressures and competitive intensity it is important for companies to explore ways to shorten this critical path. running activities in parallel, or overlapping studie

21、s which would usually run sequentially, often involves an increase in risk but the dividends in time-saving can make such strategies worthwhile. the critical path for development of a new drug generally runs through the initial synthesis of compound, subacute toxicology studies, and the clinical pro

22、gram. a chart showing the critical path activities for a typical drug candidate is shown in fig. 2. adme is an acronym in pharmacokinetics and pharmacology for absorption, distribution, metabolism, and excretion, and describes the disposition of a pharmaceutical compound within an organism. the four

23、 criteria all influence the drug levels and kinetics of drug exposure to the tissues and hence influence the performance and pharmacological activity of the compound as a drug. 11 v“adme”即即“毒药物动力学毒药物动力学”，指机体对外源化学物的吸收，指机体对外源化学物的吸收 、分布、代谢及排泄等过程；这些过程可能同时发生。可概括、分布、代谢及排泄等过程；这些过程可能同时发生。可概括 为药物的转运和转化，或称为机体

24、对药物的处置。为药物的转运和转化，或称为机体对药物的处置。 v药动学研究所反映出的药物在动物或者人体内的动态变化规药动学研究所反映出的药物在动物或者人体内的动态变化规 律，除了可作为药效学和毒理学研究的借鉴外，也是指导新药律，除了可作为药效学和毒理学研究的借鉴外，也是指导新药 研究与开发，进行先导化合物的设计和筛选，以及申报临床研研究与开发，进行先导化合物的设计和筛选，以及申报临床研 究或进一步申报生产所必须提交的重要资料。究或进一步申报生产所必须提交的重要资料。 v对外源化学物对外源化学物adme过程的研究有重要意义：过程的研究有重要意义： 1、可能用来确定与毒性发生有关的靶器官或组织的暴露

25、特征。、可能用来确定与毒性发生有关的靶器官或组织的暴露特征。 2、可能为在其他的毒性研究的剂量选择提供有用数据。、可能为在其他的毒性研究的剂量选择提供有用数据。 3、有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制。、有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制。 4、可通过改变外源化学物、可通过改变外源化学物adme过程，以预防和治疗外源化学过程，以预防和治疗外源化学 物中毒。物中毒。 12 下列下列各各部分部分突出了和药物开发工作的具体目标和活动内容。在每个技突出了和药物开发工作的具体目标和活动内容。在每个技 术学科里的活动按时间前后排列的顺序大致作了介绍。在任何时候，在所术学科里

26、的活动按时间前后排列的顺序大致作了介绍。在任何时候，在所 有这些领域的工作可能是平行进行。这些大多数工作的时序和所出成果对有这些领域的工作可能是平行进行。这些大多数工作的时序和所出成果对 其他学科里的工作有着直接的影响。其他学科里的工作有着直接的影响。 the following sections highlight the objectives and activities of drug development work. activities within each technical discipline are described broadly in chronological o

27、rder. at any one time, work in all these disciplines may be proceeding in parallel. the timing and outcome of much of the work has direct impact on work in other disciplines. 药物开发的主要阶段是临床前期（化合物可给人体服药前的所需的研药物开发的主要阶段是临床前期（化合物可给人体服药前的所需的研 究）、究）、i阶段（通常在健康志愿者身上的临床研究）、阶段（通常在健康志愿者身上的临床研究）、期（病人身上的初期（病人身上的初

28、期疗效和安全性和治疗剂量调查研究）和期疗效和安全性和治疗剂量调查研究）和期（在几百个病人的研究）。然期（在几百个病人的研究）。然 后附述一个由国家监管当局随后审查的上市申请档案的汇编。后附述一个由国家监管当局随后审查的上市申请档案的汇编。 the major phases of drug development are preclinical (studies required before the compound can be dosed in humans), phase i (clinical studies usually in healthy human volunteers),

29、phase ( initial efficacy and safety and dose finding studies in patients)，and phase (studies in several hundred patients). there then follows assembly of a marketing application dossier for subsequent review by country regulatory authorities. 3化学品的开发 候选药物的快速开发是取决于足够数量的化合物的可获得性。该化合候选药物的快速开发是取决于足够数量的化

30、合物的可获得性。该化合 物的纯度需要达到一定的标准，以便它用于安全性（毒理学）、药学的和物的纯度需要达到一定的标准，以便它用于安全性（毒理学）、药学的和 临床的研究。最初，化学家将进行小到中等规模的研究，考察采用几种不临床的研究。最初，化学家将进行小到中等规模的研究，考察采用几种不 同方法制备该化合物，以便确定该化合物的最佳合成路线。同方法制备该化合物，以便确定该化合物的最佳合成路线。 3. chemical development rapid development of a drug candidate is dependent on the availability of suffici

31、ent quantity of the compound. the purity of compound needs to reach certain standards in order for it to be used in safety (toxicology), pharmaceutical, and clinical studies. initially, chemists will work on a small to medium scale to investigate production of the compound by several different metho

32、ds so as to identify the optimum route for synthesizing the compound. 这里这里“最佳最佳” 可能意味着多种因素的组合，例如，最有效，最便宜的可能意味着多种因素的组合，例如，最有效，最便宜的 安全，或产生最少的废物。最终产品和中间体及杂质的分析在确定最佳的安全，或产生最少的废物。最终产品和中间体及杂质的分析在确定最佳的 合成方法合成方法起着起着关键作用。分析方法的开发和验证对于支持工艺开发和保证关键作用。分析方法的开发和验证对于支持工艺开发和保证 原料药的纯度是必要的。原料药的纯度是必要的。 optimum here may

33、mean a combination of several factors, for example, most efficient, cheapest safe, or that producing minimal waste. analysis of the final product as well as intermediates and impurities plays a key role in identifying the best method of synthesis. development and validation of analytical methods are

34、 necessary to support process development and guarantee the purity of the drug substance. 在某些情况下，杂质在某些情况下，杂质的的含量可能高得令人无法接受，要么需要开发改含量可能高得令人无法接受，要么需要开发改 进的纯化程序，要么需要对合成过程大量调整。其主要目的是确保化合物的进的纯化程序，要么需要对合成过程大量调整。其主要目的是确保化合物的 成分成分可知，最终所制备的物料尽可能可知，最终所制备的物料尽可能的的纯净。纯净。 in some cases levels of impurities may be

35、 unacceptably high and either improved purification procedures will need to be developed or the synthetic process may require significant alterations. the main aim is to ensure that the composition of compound is understood and that ultimately the material that is prepared is as pure as possible. 随着

36、候选药物开发的进展，所需化合物的数量越来越大。不同测试所需随着候选药物开发的进展，所需化合物的数量越来越大。不同测试所需 的物料的数量，往往取决于化合物的实际效力和剂型。中试工厂可以被看作的物料的数量，往往取决于化合物的实际效力和剂型。中试工厂可以被看作 是一个小型规模的制造机构。在转入中试工厂前，需要对化学合成进行广泛是一个小型规模的制造机构。在转入中试工厂前，需要对化学合成进行广泛 的评估和测试，以确保任何的改变和危害降至最低。的评估和测试，以确保任何的改变和危害降至最低。 as a drug candidate progresses through development, larger

37、 and larger amounts of compound are required. the amount of material required for different tests will often depend on the actual potency and dosage form of the compound. a pilot plant can be regarded as a mini- manufacturing set-up. before transferring to a pilot plant, extensive evaluation and tes

38、ting of the chemical synthesis is undertaken to ensure that any changes and hazards are minimized. （制备）程序要优化，特别注重开发环境可接受的处置废弃物的方法。（制备）程序要优化，特别注重开发环境可接受的处置废弃物的方法。 一旦被批准和销售，药品的生产所用的大量原料药，其商业化生产将可能一旦被批准和销售，药品的生产所用的大量原料药，其商业化生产将可能 采取更大规模进行或在登记的制造工厂进行。采取更大规模进行或在登记的制造工厂进行。 procedures are optimized, partic

39、ular attention being paid to developing environmentally acceptable ways of disposing of waste products. commercial production of bulk drug substance for production of a drug, once approved and marketed, will likely take place on a larger scale or at a registered manufacturing plant. 4配方开发 药物的剂型，是指病人

40、服用药物的方式。存在形式繁多的从贴剂到吸入药物的剂型，是指病人服用药物的方式。存在形式繁多的从贴剂到吸入 到鼻腔内药品的可能的剂型。较常见的剂型包括口服片剂或胶囊、口服液、到鼻腔内药品的可能的剂型。较常见的剂型包括口服片剂或胶囊、口服液、 外用药膏或霜剂、和注射剂。或特定候选药物所的剂型或形态的选择在将目外用药膏或霜剂、和注射剂。或特定候选药物所的剂型或形态的选择在将目 标特性中也要被定义。标特性中也要被定义。 4. formulation development the dosage form of a drug is the form by which it is administered

41、 to the patient. there are a vast array of possible dosage forms ranging from transdermal patches to inhalers to intranasal medicines. the more common dosage forms include oral tablets or capsules, oral liquids, topical ointments or creams, and injectables. the dosage form or forms chosen for a part

42、icular drug candidate will be defined in the target profile. 有时，一个更简单的剂型，例如口服液，会被选择来进行早期人类临有时，一个更简单的剂型，例如口服液，会被选择来进行早期人类临 床研究。在药物开发过程的早期的、高风险阶段，这可以节省时间和预付床研究。在药物开发过程的早期的、高风险阶段，这可以节省时间和预付 成本。后期的临床研究将使用预期成本。后期的临床研究将使用预期要要销售的剂型。销售的剂型。 sometimes a more simple dosage form, for example, an oral solution,

43、is chosen for early clinical studies in human beings. this may save time and upfront costs at an early, high-risk stage of the drug development process. later clinical studies would use the expected marketed dosage form. 无论是什么剂型，药物和其他物料的组合构成它必须符合一定无论是什么剂型，药物和其他物料的组合构成它必须符合一定标准。标准。 最重要的标准之一是有足够的稳定性。这

44、意味着，预先确定的效力水平最重要的标准之一是有足够的稳定性。这意味着，预先确定的效力水平必须，必须， 例如，两年或三年后，能继续保持。一种剂型所产生的稳定剂数据将决定它例如，两年或三年后，能继续保持。一种剂型所产生的稳定剂数据将决定它 的的保质期（贮藏寿命）保质期（贮藏寿命）和推荐的储存条件。在开发的早期，其保质期可能仅和推荐的储存条件。在开发的早期，其保质期可能仅 限于数月。限于数月。只要药品的使用期限足以超过临床研究或研究的阶段，这就不会只要药品的使用期限足以超过临床研究或研究的阶段，这就不会 是个问题。是个问题。 whatever the dosage form, the combina

45、tion of drug and other materials which constitute it must fulfil certain criteria. one of the most important is that of adequate stability. that means a predetermined potency level must remain after, for example, two or three years. the stability data generated on a dosage form will determine its sh

46、elf-life and recommended storage conditions. early in development the shelf-life may be limited to several months. this will not be a problem provided it is sufficient to cover use of the drug over the duration of the clinical study or studies. 5 5药理学药理学 在候选药物考虑到人之前，它对主要系统的药理作用研究往往在大量在候选药物考虑到人之前，它对主

47、要系统的药理作用研究往往在大量 的物种上进行了研究。所研究的身体系统包括心血管的，呼吸的和神经系的物种上进行了研究。所研究的身体系统包括心血管的，呼吸的和神经系 统；对统；对总体行为总体行为的影响也会研究。的影响也会研究。 5. pharmacology before a drug candidate is given to man，its pharmacological effects on major systems are often investigated in a number of species. the body systems studied include cardiov

48、ascular, respiratory, and nervous systems; the effects on gross behavior can also be studied. 由于它们的特殊的作用或者因为它们的共同使用，有时进行实验是为由于它们的特殊的作用或者因为它们的共同使用，有时进行实验是为 了理解候选药物是否对其他药物的作用有干扰，这些药物可能要与候选药了理解候选药物是否对其他药物的作用有干扰，这些药物可能要与候选药 物同时服用。应当对药物的任何协同作用或拮抗作用进行研究，任何必要物同时服用。应当对药物的任何协同作用或拮抗作用进行研究，任何必要 的警告必须发布给临床研究者。（

49、这可能被认为有必要在临床研究进一步的警告必须发布给临床研究者。（这可能被认为有必要在临床研究进一步 研究这些作用，以及任何潜在的或已被证明的药物相互作用可能记录在药研究这些作用，以及任何潜在的或已被证明的药物相互作用可能记录在药 物的产品标签上。）物的产品标签上。） experiments are sometimes conducted to see whether the drug candidate interferes with the actions of other medicines which, because of their specific effects or becau

50、se of their common use, are likely to be taken concurrently with the drug candidate. any synergism or antagonism of drug effects should be investigated, and any necessary warning issued to clinical investigators. (it may be judged necessary to investigate such effects further in clinical studies, an

51、d any potential or proven drug interactions are likely to be noted in the product labeling for the drug.) 特别是如果该候选药物的治特别是如果该候选药物的治疗疗窗宽很小时，确定一种物质可能应用于窗宽很小时，确定一种物质可能应用于 过剂量的管理的情况，这也可能是适当的。过剂量的管理的情况，这也可能是适当的。 it may also be appropriate to identify a substance for possible use in the management of overd

52、osage, particularly if the therapeutic margin of the drug candidate is small. 6 6安全性评价安全性评价 在药品开给人服用前所开展的动物毒理学测试的目标，是为了排除不可在药品开给人服用前所开展的动物毒理学测试的目标，是为了排除不可 接受的毒性化合物，识别潜在的靶器官和药物不良反应接受的毒性化合物，识别潜在的靶器官和药物不良反应的时序的时序。这意味着，。这意味着， 在早期人类研究中这些器官和组织可以特别注意而得到监测。对有毒作用是在早期人类研究中这些器官和组织可以特别注意而得到监测。对有毒作用是 可逆的还是不可逆转的、

53、它们是否可以预防的、（如果可能的话）毒理学作可逆的还是不可逆转的、它们是否可以预防的、（如果可能的话）毒理学作 用机制的确定，是重要的。使药物在人类的血中浓度和各种动物物种的血中用机制的确定，是重要的。使药物在人类的血中浓度和各种动物物种的血中 浓度的响应建立相互关联也是重要的。浓度的响应建立相互关联也是重要的。 6. safety evaluation the objective of animal toxicology testing, carried out prior to the administration of a drug to man, is to reject compou

54、nds of unacceptable toxicity and to identify potential target organs and timings for adverse effects of the drug. this means that in early human studies these organs and tissues can be monitored with particular attention. it is important to establish whether toxic effects are reversible or irreversi

55、ble, whether they can be prevented and, if possible, the mechanism of the toxicological effects. it is also important to interrelate drug response to blood levels in humans and blood levels in various animal species. 对于在人候选药物评价所需的毒理学研究，将与所推荐的临床应用时的对于在人候选药物评价所需的毒理学研究，将与所推荐的临床应用时的 给药途径和临床研究的治疗持续时间有关。剂

56、量的大小和使用频率，以及毒给药途径和临床研究的治疗持续时间有关。剂量的大小和使用频率，以及毒 理学研究的持续时间在人体获准测试的主要决定因素。许多国家，包括英国理学研究的持续时间在人体获准测试的主要决定因素。许多国家，包括英国、 美国美国、澳大利亚和北欧国家，都有涉及在人类治疗持续时间澳大利亚和北欧国家，都有涉及在人类治疗持续时间和和需要在两个物需要在两个物 种中进行的毒性研究种中进行的毒性研究的的时间长时间长短短的监管指南。指南的要点引用在随后的章节的监管指南。指南的要点引用在随后的章节 里。里。 the toxicological studies required for the eval

57、uation of a drug candidate in man will be relevant to its proposed clinical use in terms of route of administration and duration of treatment of the clinical studies. the size and frequency of the doses and the duration of the toxicology studies are major determinants of permissible tests in man. co

58、untries, including uk, usa, australia, and nordic countries, have regulatory guidelines which relate the duration of treatment allowed in man to the length of toxicity studies required in two species. points from the guidelines are referenced in the subsequent sections. 最初，增加测试物质剂量的药理作用建立于少量动物的急性毒性研

59、究，最初，增加测试物质剂量的药理作用建立于少量动物的急性毒性研究， 一般采用两种给药途径（一一般采用两种给药途径（一种种用于人体）。（所得的）结果给随后的慢性毒用于人体）。（所得的）结果给随后的慢性毒 性试验性试验，提供了一个最大耐受剂量的参考值，有助于剂量水平的选择提供了一个最大耐受剂量的参考值，有助于剂量水平的选择，以及，以及 确定靶标器官。确定靶标器官。 initially, the pharmacological effects of increasing doses of the test substances are established in acute toxicity st

60、udies in small numbers of animals, generally using two routes of administration (one being that used in man). results provide a guide to the maximum tolerated doses in subsequent chronic toxicity tests, aid selection of dose levels, and identify target organs. 随后的亚急性毒性试验的主要目的是确定候选药物在动物长期给药后是随后的亚急性毒性