肥胖性脂肪肝发病机制的研究进展.

1、肥胖性脂肪肝发病机制的研究进展 丁晓东范建高王国良 作者单位：200080上海市第一人民医院消化内科 肥胖作为危害健康的因素愈来愈引起人们的关注，目前对肥胖导致非酒精 性 脂肪性肝病（non 2alcoholic fatty liver disease , NAFLD的认识正不断加深。研究表明，肥胖者中NAFLD的 发生率为50%,其中重度肥胖者肝活检证实组织学完全正常者仅占10%,单纯性 脂肪肝占30%,非酒精性脂肪性肝炎（nonal 2 coholic steatohepatitis , NASH占24%30. 5%,肝纤维化占28%,肝硬化或肝硬化 倾 向占15%8%1,2;有的研究甚至

2、认 为NAFLD是一种癌前期病变3,4,因此肥胖是慢性肝病的一个重要危险因素。 肥胖导致的NAFLD是一种慢性代谢性肝病，其根据是在肥胖导致的NAFLD中可发现多 种与代谢综合征相类似的异常 ：5 O 一、胰岛素抵抗 流行病学资料证实，肥胖患者中胰岛素抵抗（insulin resis 2 tance, IR发生率较瘦人为高。Chitturi等发现，在66例NASH病例中，存在符合 胰岛素抵抗者为98%, 87%符合胰岛 素抵抗综合征的诊断，82%有脂质代谢紊乱，70%有糖代谢异常，因此IR是NAFLD 发病的另一重要危险因素。NAFLD发病中IR的形成原因与游离脂肪酸（free fatty l

3、iver , FFA增多、TNF a产生增多、解偶联蛋白2 （uncoupling protein 2, UCP2表达上调 和脂联素表达减少有关，而这些因素均可诱发肝细胞脂肪变，并可诱 发肝内炎症。 （一 FFA增多研究发现，肥胖者血清FFA水平较高，其 原因为:FFA从饮食中摄入增多；外周脂肪组织中脂肪分解增多；肝内合成 增多。增多的FFA进入肝细胞内，超过肝脏的氧化能力，使过剩的FFA酯化为三酰甘 油（TGo虽然肥胖性脂肪肝患者载脂蛋白B和极低密度脂蛋白合成和分泌可能 代偿性增加，但仍不足以排泄异常合成增多的TG，导致脂质在肝内蓄积，形成脂肪变 性。增多的FFA （特别是二竣酸本身具有细胞

4、毒性（脂毒性，作用于肝细胞导致线粒 体 肿胀和通透性增加，从而形成肝细胞变性、坏死和炎症细胞浸润。肝脏内增多的FFA可 以诱导细胞色素酶P450H El （CYP2E1表达增多，导致脂质过氧化反应，形成 氧化应激，损 伤肝细胞。 匚TNF a产生增多肝脏内TNF a表达增多的原因有如下几种因素：肝脏内FFA增多，其中n 26多不饱和脂肪 酸可通过氧化机制激活库普弗细胞中的转录因子NF 2 k B从而导致库普弗细胞生成TNF a肥胖者脂肪组织本身分泌的TNF a增多，肥胖者肝脏内的氧化应激导致TNF a 表达增加。增多的TNF 线粒体DNA （mtDNA损伤和缺失;耗氧量增加，活性氧和自由基形成

5、增多（如过氧 化氢和超氧阴离子；内膜对质子的通透性增高；线粒体膜上抗凋亡的Bcl2X L、 Bcl22和促进凋亡的Bax的表达增多；线粒体膜上UCP2表达增加;抗 氧化物质（如 谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、维生素E等耗竭。以上异常均可导致线粒体的功能障 碍，而功能障碍的线粒体是ROS形成的主要细胞器。大量的ROS的形成，可导致细胞凋 亡和坏死。ROS还可使库普弗细胞合成TNF基础IL21和L PS刺激后IL26产生增 多， 并且由IL26调节的基因转录产物环氧化酶2mRNA表达增多。由此可见ob/ob小鼠的 巨噬细胞功能紊乱。 体外培养的ob/ob小鼠的库普弗细胞，经内毒素处理后，其IL218m

6、RNA表达上 调较 对照细胞明显，且维持时间长。用Western印迹法研究发现，基础状态ob/ob小鼠血清 IL218水平是对照组的2倍,给予内毒素后，血清IL218水平较对照增高更明显 15。但在ob/ob小鼠的肝脏内并不能检出IL212p40蛋白的表达，而IL218要达到 减 少N KI. 1T淋巴细胞需要IL212的协助，因此IL218表达水平的升高能否解释肝内N K1.1T淋巴细胞的减少还有争议。另外，N KI. 1T淋巴细胞在肝内的聚集需要白细胞功 能相关抗原21 (L FA21的作用。L FA21在ob/ob小鼠中的表达较对照组 减少约50%, 因此L FA21减少可能与肝内的N

7、KI. 1T淋巴细胞减少的发生有关。 由于N KI. IT淋巴细胞是IL24的主要产生来源，这可以解释研究中发现的 ob/ob小鼠IL24产生量较对照组小鼠减少（50%。IL24表达的减少可使Th22类细胞 因子 （如IL210产生减少,Th21类细胞因子（如给予内毒素处理后IFN2 丫的产生量产 生增 多。在给予内毒素处理后，肥胖的ob/ob小鼠与对照组相比，结果尽管IL210和IFN2 丫的产生量均增加，但诱导生成的IL210mRNA水平却被明显地抑制，而 IFN2 Y niRNA水平贝U明显增高。 肝脏内免疫细胞功能的紊乱导致肝脏在受到打击时，天然免疫反应和T细胞免疫 反应异常，加重了肝

8、内的炎症的程度，加剧肝细胞损伤，使肝脏对再次打击的能力减 弱。 肥胖性脂肪性肝病的发病机制复杂，因而需要进一步的研究，以便寻找有效的治 疗药物。 参考文献 1 Gholam PM, K otler DP,Flancbaum LJ. Liver pathology in morbidly obese patie nts un dergo ing Roux2e n2Y gastrie bypass surgery. Obes Surg, 2002： 249255. 2 Sheth SG,G ordon FD, Chopra S, et al. Nonalcoholic steatohepatiti

9、s. Ann In tern Med, 1997, 126 : 1372145. 3 Bugianesi E,Leone N, Vanni E, et al. Expanding the natural history 9 3 肝脏2003年12月第8卷第4期 of nonalcoholic steatohepatitis :from cryptogenic cirrhosis to hepatocel 21ular carci nomaG astroe nterology ,2002,123 1342140. 4 Ong J P , Y ounossi ZM. Is hepa to cell

10、ular carcinoma par t of the natural history of non alcoholic steatohepatitis ?G astroe nterology ,2002,123 3752378. 5 Marchesini G , Brizi M ,Bianchi G , et al. Nonalcoholic fatty liver dis 2 ease :a feature of the metablolic syn drome. Diabetes ,2001,50184421850. 6 Chitturi S ,Farrell GC. Etiopatho

11、genesis of nonalcoholic steatohepati 2 tis. Semin Liver Dis ,2001,21 : 27241 7 Memon RA ,Grunteid C ,Peingold KR. TNF 2alpha is not the cause of fatty liver disease in obese diabetic mice.Nat Med ,2001, 7 223.8 K assis N ,Bernard C ,Pusterla A , et al. Correiation between pancreat 2 ic islet uncoupl

12、ing protein 22(UCP2mRNA concentration and insulin status in rats. I nt J Exp Diabetes Res ,200,1 1852193. 9 Samec S ,Seydoux J ,Dulloo A G. Post 2starvation gene expression of skeleta,l muscle uncoupling protein 2and uncoupling protein 3in re 2sponse to dietary fat levels and fatty acid composition

13、：a link with in 2sulin resistance. Diabetes ,1999,48 4362441 10 Y oda 2Murakami M , Taniguchi M , Takahashi K , et al. Change in ex 2 pression of G BP28/adiponectin in carbon tetrachloride 2administrated mouse liverBiochem Biophys Res Commun ,2001,285：3722377.11 Leclercq IA ,Farrell GC , Schriemer R

14、 , et al. Leptin is essential for 12 Potter JJ , Mezey ELeptin deficiency reduces but does not eliminate the development of hepatic fibrosis in mice infected with Schistosoma mansoni. Liver , 2002, 22：1732177. 13 Chitturi S ,Farrell G ,Frost L ,et al. Serum leptin in NASH correlates with hepatic ste

15、atosis but not fibrosis :a manifestation of lipotoxicity ?Hepatology , 2002, 36：4032409 14 Ikjima K , Takei Y , Honda H , et al. Leptin receptor 2mediated signal 2 ing regulates hepatic fibrogeneis and remodeling of extracellular matrix in the rat. G astroenterology ,2002,122：139921410. 15 Chikano S

16、 , Sawada K , Shimoyama T , et al. IL 218and IL 212induce intestinal inflammation and fatty liver in mice in an IFN 2 丫 dependent manner. Gut ,2000,477792786. （收稿日期：2003205206 HLA与肝移植 唐映梅陈湖 作者单位：51 0080广州中山大学附属第一医院消化内科 在器官移植中有研究认为,HLA主要与排斥反应有关，在心脏、肾脏移植中 HLA配型得到了极大的重视。而以往的研究认为肝脏是免疫特惠器官，不易受体液 免疫及细胞免疫的

17、损害，容易产生免疫耐受，因而并不重视HLA配型。移植时只考 虑 供、受体的血型是否相合，肝脏大小是否相符。在肝移植领域对HLA的研究也集中于配 型方面的争论。随着免疫学的发展，免疫识别的理论取得了重大进展。2000年，有人 1提出了 “基因差异加始动因子论”该，理论认为就移植学而言,HLA特异性抗原 加众多的非特异性危险因子才是导致严重排异反应的根源。基因差异学说认为哪里有基 因差异性不相容，哪里就可能有免疫识别和反应发生。反应的程度和结果可以不同，但 反应绝对存在。这一推测最近得到来自临床肝移植资料的肯定。虽然目前肝移植的围手 术期处理及手术技术已相当成熟，但综合大量统计学资料表明，肝移植术

18、后移植物1年 存活率为68%,低于肾移植的80%,说明肝移植的排斥反应与肾移植相似，甚至高于肾移 植。肝脏移植和肾脏移植、心脏移植相似，遵循一定的组织相容性的免疫学规律。近来 活体肝移植广泛开展，活体肝移植供肝多来自患者亲属。较之尸肝移植，活体肝移植的 存活率为91.7%。如此好的结果提示HLA配型有 重要作用，因此，肝移植中应重视HLA 相关问题。 一、HLA简介 （一组成 人类主要的组织相容性复合体（major histo 2compatib订ity complex , MHC抗原体系又称人类I细胞抗原 （human leukocyte antigen , HLA体系。人 类MHC基因定位于 第6号染色体短臂（6P21.3,全长3500kb,是迄今为止人类染色体中多态性程度 最高 的区域。HLA分为3类。I类MHC主要包括表达I类分子的&链的基因HLA 2A、HLA 2B和 HLA 2C基因，为经典的H