无菌医疗器械生产质量管理环境控制培训

1、无菌医疗器械生产环境控制无菌医疗器械生产环境控制 质质量量部部 杨雪杨雪 内容简介 医疗器械生产质量管理规范（试行） 相关法规中关于洁净室（区）的内容比较 洁净室（区）的测试/维护及验证 日常“无菌保证” 厂房设施无菌生产 线 流程 人流 物流 布局 空调净化系 统/共用系 统 偏差处理/环 境趋势控制 消毒程序/ 操作 qa/qc 人员 医医疗器械生产质量管理规范疗器械生产质量管理规范 无菌医疗器械的专用要求无菌医疗器械的专用要求 为了最大程度的降低污染，无菌医疗器械生产企业首先要有整洁、卫 生的生产环境。环境不好不仅不能确保无菌医疗器械的质量，同时也 会造成净化系统成本的增加。 无菌医疗器

2、械生产企业的加工厂要选择在卫生条件好、空气清新、大 气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区建设。如农村、 城市远郊等，不宜选择在有严重空气污染的城市工业区。特别是加工 厂的周围不能有严重的空气和水等的污染源。厂址还应远离铁路、码 头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆 场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。洁净厂房与 市政主要交通干道之间的距离最好在100米以外，但考虑到厂区总平 面布置的可能性以及厂区围墙或厂内绿化的阻尘作用等因素，洁净厂 房与主要交通干道之间的距离不宜小于50米。 厂区内的环境厂区内的环境 厂区的地面、路面及运输等不要对无菌医疗器

3、械的生产造成污染。厂 区内主要道路要宽畅，路面平整，并选择不易起尘的材料建造。厂区 的布局要合理，行政区、生活区和辅助区不能对生产区有不良影响， 人流、物流设置合理。 洁净室（区）周围要清洁、整齐。要尽量减少露土面积，扩大绿地面 积。因为绿化有良好的吸尘、阻尘作用，且绿化宜以种植草坪为主， 种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的林木，宜种植枝叶茂盛 的常绿树种，但不宜种花和产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影 响的树种。 洁净级别的设置洁净级别的设置 无菌医疗器械生产洁净室（区）的洁净度等级，按洁净室 （区）空气中的含尘浓度和含菌量，分为四个等级： 100级、10，000级、100，000级

4、、300，000级。 洁净度级别洁净度级别尘埃最大允许数，个尘埃最大允许数，个/m3微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m5m沉降菌数， cfu/皿 浮游菌数， cfu/m3 100级 10，000级 100，000级 300，000级 3，500 350，000 3，500，000 10，500，000 0 2，000 20，000 60，000 1 3 10 15 5 100 500 空气过滤和送风系统空气过滤和送风系统 空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区） 内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。 各级别洁净度的空气净化处理一般应

5、采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。 独立的洁净车间应采用集中式中央净化空气调节系统。 空气净化调节系统设计时应合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大 量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装 置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组。 送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和 排风机，关闭时联锁程序应相反。 回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入 洁净室（区）。 初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾于后可重复使用；高效过滤器 如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高， 或出现无法修补的

6、渗漏应予以更换。 气流组织气流组织 洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操 作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头 部应避免在其空气流正对的下风侧。应使洁净室（区）气流流向单一。 非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应 摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比较差。 回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应低于工作台面。 洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风 侧，以免气流短路。 工艺布局工艺布局 工艺流程和洁净度工艺流程和洁净度 器具清洗器具清洗 洁具洁具 中间存放中间存放 物料传递物料传递 压差梯度

7、压差梯度 hvac的布局原则的布局原则 洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的 洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计包括无缝、 楼板与墙的接口应该圆滑，楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的 表面可以清洗。天花板和高效过滤器的位置应被设计成能够保护无 菌物料不被污染。洁净房间应该不含有不必要的装置和固定设备， 物料。 如果可行，设备应被设计能够灭菌，拆装简单应该也是重要的考虑 因素。 洁净室的设备对环境的影响设计时也应涉及。积聚微粒的平面和凹 凸物都应该避免。在100级区域，设备不应该阻隔气流。 自动控制系统应涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型 性环境。

8、生产环境的污染生产环境的污染 与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有4种： a：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染 b：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染 c：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染 d：其他污染由于昆虫等其他因素而污染。细菌还可能产生毒性物质、 色素等代谢产物 污染源污染源 污染类型污染类型示例示例来源来源:（举例）（举例）处理方法处理方法:（举例）（举例） 非活性 （粒子） 金属斑点 服装纤维 设备 员工服装 外界空气 水供应 浮游粒子通过hepa过滤 接触地方清洗和灭菌 水纯化系统 活性 （微生物） 细菌 发酵菌 人员

9、水 外界空气 设备，工具 辅料，原料药 限制无菌核心干扰 浮游粒子通过hepa过滤 液体无菌过滤（0.2um） 组分蒸汽灭菌或辐射灭菌 内毒素 （通常和浮游细 菌不相关） 来自某种生 物（通常为水 生）的细胞壁 残渣 暴露一段时候之后 的湿设备更换零部件 或者容器/密封装置 热苛性钠溶液 高温（200）根据时间 决定 无菌检查无菌检查 无菌检查是一项破坏性试验，因此不得不使用抽样检查的 方法 无菌检查的可信度是比较低 批产品的污染率越低，根据无菌检查结果来判定批药品是 否无菌的风险就越大 无菌检查可能出现的“假阴性”和“假阳性”困扰 无菌检查：无菌检查：最大限度减少假阳性结果最大限度减少假阳性

10、结果 无菌试验室无菌试验室 无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好的无菌保证无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好的无菌保证 能力能力 实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测一样严格，实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测一样严格， 以保证维持无菌条件并能提供关键信息以保证维持无菌条件并能提供关键信息 检验人员检验人员 无菌检查人员的资质应有记录无菌检查人员的资质应有记录 无菌检查：无菌检查：局限性和取样局限性和取样 由于样品数量少，由于样品数量少， 无菌检查检测出污染的能力受到限制无菌检查检测出污染的能力受到限制 10,000个一批的产品中，污染水平是个一批的产品中，污染水平是0.1

11、%，无菌检查取样，无菌检查取样 量为量为20个，则这批产品通过无菌检查的可能性为个，则这批产品通过无菌检查的可能性为98% 样品应能代表整个批次样品应能代表整个批次 空气净化的主要过程空气净化的主要过程 一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都 会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌； 二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气， 使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进

12、入系统的使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的 回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合， 再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在 一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别； 三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕，与室外大帕，与室外大 气大于气大于10帕，防止外界污染或交叉污染

13、从门或各种缝隙部位侵入室内。帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。 空气净化系统的三级过滤示意图空气净化系统的三级过滤示意图 洁净室的概念洁净室的概念 洁净室不仅仅限于“ 洁净”，而是一个对换气次数、静压 差、温度、湿度、照度等都有要求的综合体。 洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供人活动的空间， 其功能是控制微粒的污染。 对于洁净室的质量来说，设计、施工和运行管理各占三分 之一。 检查要点：检查要点： 检查洁净区内生产过程的确定及在相关文 件中的标识； 核查洁净室（区）的洁净度级别确定必须 符合“设置原则”的要求； 通过洁净区检（监）记录检查压差梯度的 合理性 洁净室的基本

14、要求洁净室的基本要求 hvac系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产 品发生任何污染的危险度降至最低的原则。 当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时， 该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高 内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清 洗和消毒，以减少灰尘的积聚。 应使用现行的设计和安装标准 对洁净室（区）测试的规定对洁净室（区）测试的规定 换气次数（截面平均风速） 温度 相对湿度 静压差 悬浮粒子 浮游菌 沉降菌 噪声 照度 各国法规的比较各国法规的比较 药品生产质量管理规范（1998年修订） 兽药生产质量管理规范（2001年修订） code of gmp

15、for medicinal products (sept.2004，fda) australian code of gmp for medicinal products (16august 2002) code of gmp for medicinal products (2008，eu) iso 14644 cleanrooms and associated controlled environments iso 14698 cleanrooms and associated controlled environments biocontamination control usp 32 gb

16、 500732002 洁净厂房设计规范 jgj 7190 洁净室施工和验收规范等 人员和物品的出入控制人员和物品的出入控制 在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁 净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条 件时尤其重要； 不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆； 所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接 受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知 识和基本微生物知识 洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格 后才能履行对洁净室（区）测试的职责 洁净室的控制参数洁净室的控制参数 1 悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交

17、叉污染和无菌 程度 2 温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条 件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响 3 换气次数：影响洁净度和人员舒适度 4 工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度 5 压差：影响洁净度 6 照度：影响产品的工艺条件 7 噪声：影响人员舒适度 8 新风量：影响人员舒适度 9 自净时间：代表系统的“ 恢复能力” 可能存在的问题可能存在的问题 因为温湿度温湿度对风速风量、洁净度、微生物都有一定的影响， 特别是对洁净度和微生物的影响，所以也要引起足够的重 视。（比如温度升高尘埃粒子运动速度加快，如果湿度增 加尘粒自重就增加，比较容易消除尘粒，但有利细菌生长、 繁衍，微

18、生物污染的风险显著增大，还会产生静电问题， 可能使灰尘吸附在金属表面。湿度降低尘粒还会更容易扬 起，） 换气次数 控制微粒污染的途径主要为三个方面： a：有效地阻止室外的污染侵入室内（或防止室内污染逸出 室外，如青霉素） 最主要途径：空气净化处理的方法室内的压力等； b：迅速有效地排除室内已经发生的污染； 最主要途径：气流组织； c：控制污染源，减少污染发生量 控制微粒污染的途径控制微粒污染的途径 在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证洁净 室的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大。而自净 时间将直接影响洁净室的动态性能“恢复能力”（即实 用性）。 最主要途径：涉及发生污染的设备和装

19、置的管理和进入洁 净室的人与物的净化。一般来说100级：人员/面积的比 例不大于0.1（即10平方米1个操作者）；若不大于100级， 则应人员/面积的比例不大于0.25（即10平方米2.5个操作 者）。 压差压差 作用：从理论上讲，有二个作用： a：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入 洁净室内； b：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由 开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开 启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减 小到最低程度。 维护及验证维护及验证 微生物的控制微生物的控制 人员以及管理人员以及管理 良好的规范以及执行良好的规范以及执行 人员的管理人员的管理 有能力，有资格，有经验有能力，有资格，有经验 数量充分数量充分 组织机构完善、关键岗位人员配备合理组织机构完善、关键岗位人员配备合理 生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂 房，卫生学，微生物学以及行为的基本培训房，卫生学，微生物学以及行为