结肠癌诊治规范

1、结肠癌诊治规范 csco-2008 复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科肿瘤内科 李李 进进 结肠癌治疗的焦点 1.结肠癌手术原则？结肠癌手术原则？ 2.结肠癌的复发风险有多大？结肠癌的复发风险有多大？ 3.什么样的患者需要辅助化疗？什么样的患者需要辅助化疗？ 4.如果要做，什么是最佳方案？如果要做，什么是最佳方案？ 5.如何制定晚期结肠癌化疗方案？如何制定晚期结肠癌化疗方案？ 6.如何应用单克隆抗体？如何应用单克隆抗体？ 结肠癌手术原则结肠癌手术原则 手术仍然占重要地位，甚至更高手术仍然占重要地位，甚至更高 手术技巧本身近十年没有重大进步手术技巧本身近十年没有重大进步 创造条件进行手术

2、治疗创造条件进行手术治疗 无瘤技术无瘤技术 注意清扫淋巴结注意清扫淋巴结 结肠镜结肠镜 术前必要的检查和评估（胸腹部盆腔术前必要的检查和评估（胸腹部盆腔ct） 什么患者需要辅助治疗？ 手术分期手术分期 病人诊断数病人诊断数 （）（） 5年生存年生存 （）（） i ii iii iv 15% 20-30% 30-40% 20-25% 85-95% 60-80% 30-60% 5% 系统辅助治疗系统辅助治疗 辅助治疗效果如何？ 1990 5-fu/lev 优于单纯手术优于单纯手术 1994 5-fu/lv 优于单纯手术优于单纯手术 1998 5-fu/lv 优于优于 5-fu/lev 1998 6

3、 个月个月 = 12 个月个月 1998 大剂量大剂量lv (rpmi) = 低剂量低剂量 (mayo) 1998 周方案化疗周方案化疗 = 月方案月方案 (quasar) 2002 folfox优于优于lv5fu2 mosaic 2005 asco的4年dfs结果 de gramont et al, asco 2005, abstract 3501 0 0 20 40 60 80 100 无疾病生存无疾病生存 (%) hr 95% ci: 0.77 0.650.90 6.6% folfox4 279/1123 (24.8%) lv5fu2 345/1123 (30.7%) 月 6121824

4、30364248546066 p0.001 data cut off:16 jan. 2005 4年无疾病生存 (2005 asco) ii 期与期与iii 期病人期病人 de gramont et al. asco 2005;abstract 3501data cut-off: 16 january 2005 月月 hr (95% ci): 0.82 (0.601.13) stage ii 0.75 (0.620.89) stage iii 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.3 0.4 0.2 0.1 0.0 0 folfox4: lv5fu2: 6661218243036

5、42485460 4-yr: 8.6% 4-yr: 3.5% 3-yr: 7.2% 672 stage iii 675 stage iii 451 stage ii 448 stage ii folfox4: lv5fu2: 无疾病生存无疾病生存 ii期患者较少从辅助治疗中受益。 可是，我们能识别高危的ii期病人吗? 高危的高危的ii期病人指至少含以下一项：期病人指至少含以下一项： t4 肠梗阻肠梗阻 肿瘤穿孔肿瘤穿孔 低分化肿瘤低分化肿瘤 静脉侵犯静脉侵犯 送检淋巴结送检淋巴结20个送检淋巴结个送检淋巴结 1120 送检淋巴结送检淋巴结 110 送检淋巴结送检淋巴结 87% 80% 73%

6、79% 73% 59% 如果如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低个送检淋巴结，则诊断效力降低 ii期病人送检淋巴结数目与生存的关系 （ i nt-089的再分析）的再分析） 最佳辅助化疗方案 folfox xelox lv/5-fu(不能耐受化疗者） 为什么不用伊立替康进行辅助化疗？ 伊立替康辅助化疗 petacc-3: asco 2005 3278例ii期/iii期 945/2333 随机随机 f lv5fu2: 5-fu 静注静注400mg/m2 ci: 600mg/m2/fa: 200mg/m2 n=1050 if 依立替康依立替康: 180mg/m2 +lv5fu2 , n=1040

7、 主要终点：dfs （iii期） 次要终点：rfs （iii期）, dfs （ii期18:2938. lv5fu2folfox4p 值值 rr 22.3%50.7%0.0001 median pfs6.290.0003 mos14.716.20.12 奥沙利铂奥沙利铂一线治疗一线治疗 ifl贝伐单抗在转移性结直肠癌中的 iii期研究 （avf2107g） ifl 推注 5-fu 500 mg/m2 亚叶酸钙 20 mg/m2 依立替康 125 mg/m2 用药 4/6 周 疾病进展后疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗不接受贝伐单抗治疗 hurwitz h, et al. n engl j med

8、2004;350:233542 5-fu/lv 推注推注5-fu 500 mg/m2 亚叶酸钙亚叶酸钙 500 mg/m2 用药用药6/8周周 贝伐单抗 5 mg/kg 每2周1次 先前未曾治疗的 转移性 crc pd pd pd 推注ifl + 安慰剂 （n=412） 推注ifl + 贝伐单抗 （n=403） 5-fu/lv +贝伐单抗 （n=110） 疾病进展后疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗可接受贝伐单抗治疗 疾病进展后疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗可接受贝伐单抗治疗 ifl 贝伐单抗iii期试验的生存期 概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 10203040 生存期（月）

9、 ifl + 安慰剂 ifl + 贝伐单抗 中位生存期（月） ifl + 安慰剂：15.6 vs ifl + 贝伐单抗： 20.3 hr：0.66，p=0.00004 hr = 风险比 hurwitz h, et al. n engl j med 2004;350:233542 cpt-11 180 mg/m2 iv + lv5fu2 folfiri l-ohp 100 mg/m2 iv+ lv5fu2 r folfiri pd pd pd a组组 b组组 pd tournigand c, de gramont, et al. j clin oncol. 2004 v 308 设计 gerco

10、r协作组随机 对照研究 folfox6 folfox6 56% 0.99 0.26 4%15% folfiri （n=69） folfox （n=81） 20.621.5 一线二线治疗的os（月） 一线治疗的pfs（月） 54% 缓解率 folfox （n=111） folfiri （n=109） a组组b组组 p值值 ns 8.58.0 0.003 二线治疗的pfs（月） 2.54.2 序贯两个方案的治疗可获得 20个月生存期 一线二线治疗的ttp（月） 14.211.80.64 tournigand c, de gramont, et al. j clin oncol. 2004 药物与生

11、存的关系 11 个 iii 临床, 共5768 例病人 grothey n = 648 伊立替康单用伊立替康单用; n = 650 p-value = 3524 以往奥沙利铂用药以往奥沙利铂用药 有有922 无无1524 cunningham et al. n engl j med 2004; 351:337-345 四句高度概括的原则 一线随便挑 二线互换药 三线保证全用到 想用爱必妥，k-ras很重要 egfr的传导通路 有效率 (%) 59 37 0 10 20 30 40 50 60 70 crystal (540例例) opus (233例例) 43 61 folfirifolfox

12、西妥昔西妥昔 + folfiri 西妥昔西妥昔 + folf0x crystal kras野生型野生型: hr=0.68 p=0.017 进展风险降低32% opus kras野生型野生型: hr=0.57 p=0.016 进展风险降低43% 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 024681012141618 月月 无进展生存无进展生存 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 024681012 月月 无进展生存无进展生存 西妥昔 + 化疗（kras野生型） 如何处理可切除的转移病灶？如何处理可

13、切除的转移病灶？ 以folfox4方案行围手术期化疗治疗 可手术的转移性结直肠癌 eortc intergroup trial 40983 nordlinger, et. al. the lancet 2008; 371:1007-1016 研究方案 随随 机机 分分 组组 手术手术folfox4folfox4 手术手术 6 周期周期 (3 月月) 病例数病例数=364 病人病人 6 周期周期 (3 月月) 结 果 接受化接受化 疗疗 接受手接受手 术术 % 3-年年 pfs 绝对差异绝对差异 hazard ratio (confidence interval) p-value 所有患者所有患

14、者182182+7.3% (28.1% to 35.4%) 0.79 (0.62-1.02) p=0.058 符合条件符合条件 患者患者 171171+8.1% (28.1% to 36.2%) 0.77 (0.60-1.00) p=0.041 切除患者切除患者151152+9.2% (33.2% to 42.4%) 0.73 (0.55-0.97) p=0.025 folfiri用于肝手术后辅助治疗 folfiri 对照 lv5fu 主要目标： dfs ychou et al, asco 2008 研究方案 随随 机机 分分 组组 手术手术 folfiri 12 周期周期 病例数病例数=15

15、3 病人病人 lv/5-fu 12 周期周期 病例数病例数=153 病人病人 结果： 1-year dfs: 63% 比 77%; 2-year dfs: 46% 比 51% 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 probability 153114704122lv5fus+iriv5fus number at risk 012243648 months lv5fuslv5fus+iri adjusted logrank p=0.43 hr=0.89: 95%ci 0.66-1.19 treatment 手术治疗是关键，淋巴结检查数量手术治疗是关键，淋巴结检查数量12 iii期与高危期与高危ii期患者需要