北大医学院细胞应答课件

1、北大医学院细胞应答1 副教授副教授 Tel/Fax: 010-8280 1747 Email: 北大医学院细胞应答2 1991, Dept. Basic Medicine, BMU, BM 1999, MTC, Karolinska Institute, Ph.D 2000, HSC, BU, Associate Prof. 北大医学院细胞应答3 PUBLICATIONS 1. Xue Y. Castanos-Velez E. Biberfeld P. Jondal M. Anti-CD3 induced thymocyte apoptosis in vivo require the anti

2、body Fc domain. Scandinavian Journal of Immunology. 51(5):441-6, 2000 May. 20253458 Abstract | Complete Reference 2. Pazirandeh A. Xue Y. Rafter I. Sjovall J. Jondal M. Okret S. Paracrine glucocorticoid activity produced by mouse thymic epithelial cells. FASEB Journal. 13(8):893-901, 1999 May. 99242

3、554 Abstract | Complete Reference 3. Xue Y. Chomez P. Castanos-Velez E. Biberfeld P. Perlmann T. Jondal M. Positive and negative thymic selection in T cell receptor-transgenic mice correlate with Nur77 mRNA expression published erratum appears in Eur J Immunol 1997 Oct;27(10):2748. European Journal

4、of Immunology. 27(8):2048-56, 1997 Aug. 97439488 Abstract | Complete Reference 4A.Pazirandeh, Y.Xue, T.Prestegaard, M.Jondal and S.Okret. Effects of altered glucocorticoid sensitivity in the T cell lineage on thymocyte and T cell homeostasis. FASEB Journal. In press (10.1096 FJE 01-0891 COM) 5. Zhan

5、g J. Xue Y. Jondal M. Sjovall J. 7alpha-Hydroxylation and 3-dehydrogenation abolish the ability of 25- hydroxycholesterol and 27-hydroxycholesterol to induce apoptosis in thymocytes. European Journal of Biochemistry. 247(1):129-35, 1997 Jul 1. 97390079 Abstract | Complete Reference 6. Xue Y. Murdjev

6、a M. Okret S. McConkey D. Kiuossis D. Jondal M. Inhibition of I-Ad-, but not Db-restricted peptide-induced thymic apoptosis by glucocorticoid receptor antagonist RU486 in T cell receptor transgenic mice. European Journal of Immunology. 26(2):428-34, 1996 Feb. 96206149 Abstract | Complete Reference 7

7、. Jondal M. Xue Y. McConkey DJ. Okret S. Thymocyte apoptosis by glucocorticoids and cAMP. Review 89 refs Current Topics in Microbiology & Immunology. 200:67-79, 1995. 95361542 Complete Reference 8. Pazirandeh A. Xue Y. Okret S. Jondal M. Glucocorticoid resistance in thymocytes from mice expressing a

8、 T cell receptor transgene. Biochemical & Biophysical Research Communications. 276(1):189-96, 2000 Sep 16. 20462938 北大医学院细胞应答4 北大医学院细胞应答5 北大医学院细胞应答6 卡洛林斯卡医学研究所卡洛林斯卡医学研究所 (KAROLINSKA INSTITUTE) 和 诺贝尔奖诺贝尔奖 (NOBEL PRIZE) 北大医学院细胞应答7 细胞免疫应答细胞免疫应答 (Cellular Immune Responses) 北大医学院细胞应答8 免疫应答免疫应答(immune res

9、ponse) 免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最 终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因 子表现出一定生物学效应的过程. 北大医学院细胞应答9 启动阶段启动阶段 Mf 清除(固有免疫) Ag DC/Mf 淋巴结 (诱导特异性T&B) 增殖增殖 activation and proliferation Ag特异性T/B的克隆选择和扩增 效应阶段效应阶段 调节复原调节复原Immunoregulation 免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程 北大医学院细胞应答10 获得性免疫应答的启动获得性免疫应答的启动 DC (resting) DC活化 淋巴结(DC: MHC-II/B

10、7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a 2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation 3. Soluble Ag, 皮下内皮（调理素）淋巴结(DC/ Mf) 血液中脾(Mf) 北大医学院细胞应答11 DCDC启动获得性免疫应答启动获得性免疫应答 被膜被膜 输出淋巴管输出淋巴管 外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局局 部部 组组 织织 引流淋巴管引流淋巴管 树突细胞树突细胞 异物抗原异物抗原 输入淋巴管输入淋巴

11、管 皮质皮质 淋淋 巴巴 结结 北大医学院细胞应答12 蛋白质抗原的处理与递呈蛋白质抗原的处理与递呈 内源性抗原递呈途径 (I类抗原） 外源性抗原递呈途径 （II类抗原） *是细胞内或细胞外合成的抗原肽 北大医学院细胞应答13 TAP MHCI分 子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组 装 运输至膜表面 短肽 内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞 APC B7 CD28 12 3 4 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 MHC-I CD8 TCR 抗原肽 蛋白酶体 北大医学院细胞应答14 内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被 蛋白酶体裂解为小的

12、肽段，通过TAP转运 至内质网中。在此具有一定基序的肽段与 MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈 于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和 CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。 北大医学院细胞应答15 MHC-I MHC-I 抗原抗原递呈途径抗原抗原递呈途径 （class I antigen presentation pathwayclass I antigen presentation pathway） 北大医学院细胞应答16 自身蛋白（功能/结构） 降解成单个氨基酸 TAP 合成微生物蛋白 内质网（+MHC-I） 高尔基体 （I I类）类） 细胞表面 北大医学院细胞应答1

13、7 细 胞 核 CD4 T 细胞 APC B7 CD28 5 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 MHC-II分子的合成 a,b链和不变链 的运输 运输至膜表 4 3 2 溶酶体 吞噬体 CD4 TCR 抗原肽 1 北大医学院细胞应答18 外源性递呈途径外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不 变链首先组装。 抗原递呈细胞（APC）获取外 源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合 为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解 为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的 内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II 分子结合，并与之一起表达于细胞表面。 C

14、D4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/ 抗原肽复合分子。 北大医学院细胞应答19 MHC-II MHC-II 抗原递呈途径抗原递呈途径 （class II antigen presentation pathwayclass II antigen presentation pathway） *CLIP, class II-associated invariant chain peptide 北大医学院细胞应答20 外源性抗原 吞噬体溶酶体 吞噬溶酶体 MHC-II+恒定链 （内质网中） MHC-II+CLIP （胞内小体） MHC-II，-CLIP，+ 肽 细胞表面 融合 融合

15、 （ II II 类）类） 北大医学院细胞应答21 T细胞的活化（细胞对细胞的活化（细胞对Ag的识别）的识别） T - APC的黏附 TCR MHC/Peptide的识别 共刺激因子，第二信号 信号传导（转导） 特异性细胞的活化，增殖和分化 北大医学院细胞应答22 T - APC的黏附的黏附 *T细胞表面有多种黏附分子(adhesion molecules) *黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成员 *维持T/APC短暂的相对稳定结合 北大医学院细胞应答23 CD4 MHC-II TCR/CD3 1 ICAM-1 B7-1 B7-2 LFA-1 LFA-1 ICAM-3 LFA-3 B7-

16、1 CD28 CD28 LFA-1 ICAM-3 CD2 2 参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子 T T细胞细胞 APC CTLA-4 T T细胞与细胞与APCAPC 的附着的附着 北大医学院细胞应答24 TCR MHC/Peptide的识别的识别 *MHC限制 *TCR辅助受体的限制(CD4-MHC-II/b2, CD8-MHC-I/a3)，即其与MHC的结合是 细胞活化的必要条件 北大医学院细胞应答25 北大医学院细胞应答26 北大医学院细胞应答27 共刺激分子，第二信号共刺激分子，第二信号 *APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)与细胞

17、 表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号 *TCR-MHC/Peptide为第一信号 *Th cell, B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell, B7/IL-2-CD28/IL-2R 北大医学院细胞应答28 北大医学院细胞应答29 APC Th细胞细胞 活性封闭活性封闭 Th细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型 IL-2R APC Th 信号信号1 信号信号2 炎症炎症 LPS 细菌细菌 化学趋化因子化学趋化因子 补体补体 TNF-a IL-1 IL-6 IL-2 Th 信号信号1 Th细胞活细胞活 化、增殖化、增殖 北大医学院细胞应答30 Tc 细胞活化

18、的双信号模型细胞活化的双信号模型 北大医学院细胞应答31 信号传导（转导）信号传导（转导）(Signal transduction) *TCR与MHC/P结合导致CD45分子构象变化并靠拢CD4/CD8. *CD45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞区结合的酪氨酸激酶 (PTK) lck, 去磷酸化而激活 *激活的lck使CD3胞内区的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使 之与fyn和ZAP-70等蛋白激酶结合 *fyn和ZAP-70通过激活磷酸脂酶C (PLC)造成胞浆内钙离子浓度骤升和 DNA转录因子的活化 *CD28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)浆内激酶级联反应激活相应 的DNA转录因子 *激活的DNA转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和IL-2基因/IL- 2Ra基因的表达 北大医学院细胞应答32 CD28 PI-3k 激酶链的信号整合 转录因子被活化 胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因 北大医学院细胞应答33 细胞免疫应答的效应细胞免疫应答的效应 *黏附分子使效应细胞与靶细胞接触 *识别MHC/Peptide *释放细胞因子或杀伤靶细胞 北大医学院细胞应答34 北大医学院细胞应答35 辅助性细胞辅助性细胞 (H