医学免疫学MH课件

1、医学免疫学MH1 第八讲 Major Histocompatibility complex 医学免疫学MH2 The laws of transplantation 医学免疫学MH3 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 移植排斥现象： 主 要 组 织 相 容 性 抗 原主 要 组 织 相 容 性 抗 原 （MHS） 移植抗原组织相容性抗原 次要组织相容性抗原（mHS） 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility complex, MHC) 编码主要组织相容性抗原分子的基因群。 医学免疫学MH4 主要组织相容性复合体 特点：特点： MHC是

2、编码主要组织相容性抗原分子的一群紧密连 锁的基因群，控制机体的组织相容性、细胞间的 相互识别、调节免疫应答。 MHC是多态性最丰富的一个基因系统，拥有极大数 量的等位基因，赋予种群巨大潜力以适应多变的 内外环境。 医学免疫学MH5 主要组织相容性复合体 1900年Landsteiner发现人体ABO血型，引起了寻找各种动 物红细胞抗原的热潮。 1939年Snell等在鉴定近交系小鼠血型抗原时发现4组抗原， 证实第II组抗原与肿瘤及移植物的排斥密切相关，将之命 名为H-2。 20世纪60年代Dausset在肾移植和输血反应中发现HLA的存 在。 最初从白细胞表面发现，现在知道其表达不仅限于白细胞

3、 表面。 医学免疫学MH6 主要组织相容性复合体 脊椎动物中，从鱼到人类都存在结构和功能相似 MHC遗传区域，如小鼠的MHC是H-2，猪的MHC是SLA， 人的MHC是HLA。 鼠H2 MHC 人HLA ：人类白细胞抗原基因复合体 （Human Leukecyte Antigen Complex） 医学免疫学MH7 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床 医学免疫学MH8 、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因 1.1.鼠鼠H-2H-2 第17对染色体短臂（P） H-2的结构示意图 医学免疫学M

4、H9 、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因 经典的经典的H-2H-2基因 K、D区类抗原 I区： IA （、链） IE类抗原（Ia抗原） S区 类抗原 医学免疫学MH10 、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因 HLA复合体的结构示意图 2.人人HLA： 医学免疫学MH11 、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因 2.2.人人HLAHLA：第第6 6对染色体短臂（对染色体短臂（P P） A、B、C区： 类抗原类抗原 D区： DR（IE） DQ（IA） 类抗原类抗原 DP LMP（蛋白酶体相关基因）：LMP2、LPM7； 与内源性抗原的处理有关； TA

5、P（ATP结合多肽转运体基因）：TAP1、TAP2； 与抗原肽的转运、递呈有关 C区： 补体 类抗原类抗原 肿瘤坏死因子 热休克蛋白 21羟化酶 医学免疫学MH12 3,838,986 bp3,838,986 bp 224 genes224 genes on chromosome 6on chromosome 6 The MHC sequencing consortium Nature 401,401, 1999 Map of the Human MHC from the Human Genome ProjectMap of the Human MHC from the Human Genom

6、e Project 医学免疫学MH13 、I 类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物 HLAHLA分子分子 位 点 编码抗原 抗 原 结 构 抗原分布 功 能 A 1.重链（链） HLA B 类抗原 同种异体特异性 几乎全身有核 1.参与移植排斥 C 2.轻链（2m） 细胞表面 2.识别靶细胞 种属特异性 DP 1.链 1.B 细胞 HLADQ 类抗原 同种异体特异性 2.巨噬细胞 1.参与免疫细胞 3.树突状细胞 间应答和调节 DR 2.链 3.活化T细胞 同种异体特异性 2.参与移植物抗 宿主反应 医学免疫学MH14 HLA IHLA I类分子及其编码基因的结构类分子及其编码基因的结

7、构 5 s-s s-s 2 1 3 2-m COOH L123 TmC C NH2 医学免疫学MH15 1.HLA类抗原分子 医学免疫学MH16 1.HLA类抗原分子 类抗原分子类抗原分子 重链：重链： 第6对染色体 A、B、C区1、2、3、跨膜区、胞内区 抗原肽结合区 CD8识别 具有分子多态性，抗原识别部位 具有同种异体特异性； 分布于有核细胞表面；神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达 -轻链：轻链： 第15对染色体2m； 有助于类分子稳定表达 有种属特异性； 医学免疫学MH17 2.HLA-抗原分子 医学免疫学MH18 HLA IIHLA II类分子及其编码基因的结构类分子及其编码基因的结构

8、 s-s s-s 2 2 COOH 5 L 12 Tm+C CC s-s 1 NH2 NH2 1 COOH 5 L 12 Tm+CC 医学免疫学MH19 2.HLA-抗原分子 类抗原分子链： 1、 2 链： 1、 2 分子多态性； 具有同种异体特异性； 分布于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞 表面； 功能： 参与免疫应答与调节（T、TT、TB 细胞的相互作用受类基因限制）； 参与移植物抗宿主反应（GVHR）； 医学免疫学MH20 1 1、血清补体成分编码基因、血清补体成分编码基因C4BC4B、C4AC4A、BfBf、C2C2 、免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH21 2

9、 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因 、蛋白酶体蛋白酶体亚单位（proteasome subunit beta type, proteasome subunit beta type, PSMB) PSMB) 基因PSMB8PSMB8、PSMB9(PSMB9(LMP2、LMP7） 编码胞质中蛋白酶体成分，参与内源性抗原的酶解。 、免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH22 2 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因 抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物 (Transporter associated with antigen peptide,TAPTAP) 基因基因

10、TAP1和TAP2两个座位 TAP参与内源性抗原肽的转运，使抗原肽从胞浆中进入内质 网腔 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH23 2 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因 、HLA-DM基因基因：参与外源性抗原的加工处理 、HLA-DO基因基因：编码DM蛋白的负向调节蛋白 、TAP相关蛋白基因相关蛋白基因（tapasin)：I类分子装配、内源性 抗原的加工提呈 、免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH24 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 3 3、非经典、非经典I I类基因类基因： HLA-E：在羊膜和滋养层细胞表面高表达，HLA-E分子是 CD94/NKG2

11、家族的配体（NK、部分CTL），与病毒逃避免疫 监视和母胎耐受相关。 HLA-G：在母胎界面的滋养层细胞表面高表达，参与母胎 耐受。 医学免疫学MH25 3 3、炎症相关基因、炎症相关基因 、肿瘤坏死因子基因家族、肿瘤坏死因子基因家族（tumor necrosis factor, TNF): 包括TNF-，LTA和LTB 3个座位，编码产物参与 炎症、抗病毒和抗肿瘤作用。 、免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH26 3 3、炎症相关基因、炎症相关基因 、转录调节基因家族、转录调节基因家族 包括I-kBL、B144、ZNF173、 ZNF178，参与调节DNA结合蛋白NF-kB的活性

12、。 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH27 3 3、炎症相关基因、炎症相关基因 、热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族（heat shock protein, HSP): 参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的 加工、递呈中发挥作用。 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 医学免疫学MH28 、免疫功能相关基因免疫功能相关基因 、MCH I类相关基因（类相关基因（MIC)家族家族 MICA 61个等位基因，与NK细胞活性相关 MICB 医学免疫学MH29 免疫功能相关基因及其相关编码产物免疫功能相关基因及其相关编码产物 医学免疫学MH30 一、MHC结构及其多基因特性 二、

13、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床 医学免疫学MH31 二、二、MHCMHC遗传特点遗传特点 1、单元性遗传、单元性遗传 haplotype heritage 2、 多态性多态性 Polymorphism 3、 连锁不平衡连锁不平衡 Linkage disequilibrium 医学免疫学MH32 1、单元型遗传、单元型遗传 单元型遗传：单元型遗传：由于HLA复合体是一组紧密连锁的基 因群，很少发生同源染色体之间的交换，通常以 一个完整的遗传单位由亲代传给子代。 名词名词 HLA 单元型单元型 （haplotype) : 同一条染色体上不

14、同同一条染色体上不同HLA座座 位等位基因的组合。位等位基因的组合。 HLA 基因型（基因型（genotype): 由个体中的两个由个体中的两个HLA单元型单元型 （分别来自父亲和母亲）组成。（分别来自父亲和母亲）组成。 HLA 表型表型 （phenotype): 基因型表达产物构成该个体基因型表达产物构成该个体 HLA 抗原的特异性型别。抗原的特异性型别。 医学免疫学MH33 HLAHLA的单元性遗传的单元性遗传 医学免疫学MH34 1、单元型遗传、单元型遗传 由于由于HLA单元型遗传方式，家庭各成员单元型遗传方式，家庭各成员HLA单元单元 型的型别分布有以下规则：型的型别分布有以下规则：

15、（1）、亲代与子代之间必然有一个单元型相同；）、亲代与子代之间必然有一个单元型相同； （2）、同胞之间有）、同胞之间有3种可能性：两个单元型完全种可能性：两个单元型完全 相同的几率为相同的几率为25%，两个单元型完全不同的几率，两个单元型完全不同的几率 也是也是25%，一个单元型相同的几率为，一个单元型相同的几率为50%。 医学免疫学MH35 共显性共显性 (co-dominance)(co-dominance) 对每一个个体，任何一个座位均有2个等位基因，分别 来自父母亲，并均能得到充分的表达。大大增加了人群增加了人群 中中HLA HLA 表型的数量表型的数量。 由于人类是个随机婚配的群体，

16、个体之间所有HLA等位 基因完全相同的概率极小。故每一个体所具有的HLA等 位基因及其编码产物成为该个体独特的生物学“身份 证”。 用于器官移植时供者的选择和法医中亲子鉴定用于器官移植时供者的选择和法医中亲子鉴定 医学免疫学MH36 2、 HLAHLA基因的多态性基因的多态性 高度的多态性（高度的多态性（polymorphism) 是是HLA系统的一系统的一 个最重要的特点个最重要的特点 等位基因等位基因（allele): 染色体同一基因座位的染色体同一基因座位的DNA序序 列在人群中存在许多变异体列在人群中存在许多变异体 多态性多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因，一个基因座位在群体

17、中存在多个等位基因， 是是群体概念群体概念 医学免疫学MH37 目前已知的目前已知的HLA等位基因数量等位基因数量(3041) 2007年年10月月 HLA I类基因类基因 HLA II类基因类基因 A座位座位 B座位座位 C座位座位 DR座位座位 DQ座位座位 DP座位座位 基因数量基因数量 617 960 335 A座位座位 3 34 23 B座位座位 626 87 127 医学免疫学MH38 3 3、连锁不平衡、连锁不平衡 基因频率：基因频率：群体中某一特定等位基因与此座位中全部等群体中某一特定等位基因与此座位中全部等 位基因总和的比例。位基因总和的比例。 随机婚配的群体中，在无新的突变

18、和自然选择的情况下，随机婚配的群体中，在无新的突变和自然选择的情况下， 基因频率可代代不变。基因频率可代代不变。 连锁不平衡（连锁不平衡（linkage disequilibrium): 在某一群体中，同一在某一群体中，同一 染色体上不同座位的两个等位基因同时出现的频率与预期染色体上不同座位的两个等位基因同时出现的频率与预期 值之间有明显的差异，可称此两等位基因存在值之间有明显的差异，可称此两等位基因存在连锁不平衡连锁不平衡。 医学免疫学MH39 白人中白人中HLA-A1的频率的频率 0.275 HLA-B8的频率的频率 0.158 A1-B8在同一单元型的在同一单元型的 预期频率为预期频率为

19、 0.2750.158=0.043 在此群体中实际观察到在此群体中实际观察到A1-B8 的频率为的频率为0.098 =0.098-0.043=0.055 连锁不平衡的程度用连锁不平衡参数连锁不平衡的程度用连锁不平衡参数来表示来表示 医学免疫学MH40 连锁不平衡的存在对人类的影响连锁不平衡的存在对人类的影响 （1）、限制群体中）、限制群体中HLA单元型的多样性，给器官移单元型的多样性，给器官移 植时寻找植时寻找HLA相容体提供机会相容体提供机会 （2）、）、HLA特异性和强度不同的免疫应答特异性和强度不同的免疫应答 疾病的易感性和反应性不同疾病的易感性和反应性不同 医学免疫学MH41 Popu

20、lation threatened with extinction Survival of individual threatened Pathogen that Pathogen that evadesevades MHC XMHC X MHCMHC XXXX Different disease susceptibility of individualDifferent disease susceptibility of individual 医学免疫学MH42 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床 医学

21、免疫学MH43 1、HLA类抗原分子 医学免疫学MH44 2、HLA-抗原分子 医学免疫学MH45 MHC-I类分子结构 医学免疫学MH46 MHC-IIMHC-II类分子结构类分子结构 医学免疫学MH47 MHC Class I Variability 医学免疫学MH48 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 酸洗脱抗原肽 锚定残基（anchor residue) 共同基序(consensus motif) 医学免疫学MH49 医学免疫学MH50 医学免疫学MH51 抗原肽与MHC/分子结合示意图 医学免疫学MH52 MHC分子和抗原肽相互作用的特点分子和抗原肽

22、相互作用的特点 特定的MHC分子结合具有共同基序的抗原肽 一种类型的MHC分子可以识别一群有共同基序的抗 原肽包容性 (flexibility) 医学免疫学MH53 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床 医学免疫学MH54 四、四、MHCMHC的生物学功能的生物学功能 1 1、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 、T细胞以TCR双重识别抗原肽和MHC分 子MHC限制 、MHC分子提呈的抗原肽自身抗原肽 和非己抗原肽antoimmunity 、MHC是决定某些疾病易感性的主

23、要因素 、MHC参与种群基因结构的异质性 医学免疫学MH55 医学免疫学MH56 五、五、MHCMHC的生物学功能的生物学功能 2 2、作为调节分子参与固有免疫应答、作为调节分子参与固有免疫应答 、编码补体成分 、经典HLA I及非经典HLA I类分子可与位于NK 细胞和部分T细胞表面的受体结合，抑制或活化这 些细胞的功能。 、编码炎症相关分子参与启动和控制炎症 医学免疫学MH57 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床 医学免疫学MH58 1、器官移植 确定组织相容性程度 器官移植的条件： ABO血型相符；

24、 HLA配型相同或尽可能相近； HLA抗原分型鉴定 医学免疫学MH59 2、HLA异常表达与某些疾病的关系 、淋巴细胞不表达HLA类分子裸淋巴裸淋巴 细胞综合症细胞综合症； 、肿瘤细胞不表达HLA类分子肿瘤细胞肿瘤细胞 逃逸逃逸细胞毒T细胞的杀伤作用； 、 甲 状 腺 上 皮 细 胞 表 达 H L A 类 抗 原 GravesGraves病病； 、胰岛细胞表达HLA类抗原型糖尿型糖尿 病病； 医学免疫学MH60 3、与某些疾病关联 和HLA相关联的疾病有500多种 伴有免疫功能异常和有遗传倾向的疾病 关联：关联：疾病与不同抗原或等位基因之间的联系。关联程度 用相对危险比（relative r

25、isk, RR)表示，可用来估计某 些个体带有某一抗原时患某病或不易患某病的机会与不带 此抗原的个体之间的差别。 疾病关联基因分为易感或抵抗两类，这些基因的存在仅 反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，不一定是直接引 起疾病的遗传因素。 医学免疫学MH61 相对危险比RR的计算方法 RR= P+ P- C+ C- = P+C- P-C+ P+表示具有某种抗原的病人数；表示具有某种抗原的病人数； P-表示不带此抗原的病人数；表示不带此抗原的病人数； C+表示具有此抗原的对照组人数；表示具有此抗原的对照组人数； C-表示不带此抗原的对照组人数。表示不带此抗原的对照组人数。 RR=1，二者无关联，二者

26、无关联 RR1，某病与某，某病与某HLA 分子有关联分子有关联 RR1，带某带某HLA分子分子 者对某病有抵抗性。者对某病有抵抗性。 医学免疫学MH62 与与HLAHLA呈现强阳性的自身免疫性疾病呈现强阳性的自身免疫性疾病 (354-376) 医学免疫学MH63 4、与法医学的关系 亲子鉴定 验明正身 医学免疫学MH64 小结小结 1、人体主要组织相容性复合体的结构显示多 样性。 2、HLA基因的多样性同时表现在具有丰富的多 态性。 3、MHC的主要生物学功能，是以MHC分子结合 并提呈抗原肽，启动适应性免疫应答。 4、非经典MHC参与调节固有免疫。 医学免疫学MH65 思考题思考题 比较HLA I 类和II 类分子在结构、组织分 布和抗原肽相互作用等方面的特点。 何谓HLA基因复合体的多基因性和多态性？ MHC分子有哪些功能？