最新细胞免疫应答

1、 T T淋巴细胞介导的淋巴细胞介导的 细胞免疫应答细胞免疫应答 概概 述述 * * 免疫应答（免疫应答（immune response Ir)immune response Ir) 是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性 淋巴淋巴 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或 失能、凋亡，进而表现除一定生物学效应的全失能、凋亡，进而表现除一定生物学效应的全 过程。过程。 * * 免疫应答分为三个阶段：免疫应答分为三个阶段： 抗原识别阶段：抗原识别阶段： 增殖分化阶段增殖分化阶段: : 效效 应应 阶阶 段：段： 包括包括APCAPC

2、对抗原的摄取、对抗原的摄取、 处理、递呈和淋巴细胞处理、递呈和淋巴细胞 特异性识别抗原特异性识别抗原 引发引发T T细胞介导的细胞细胞介导的细胞 免疫效应和免疫效应和B B细胞介导细胞介导 的体液免疫效应。的体液免疫效应。 指指T T、B B淋巴细胞识别抗淋巴细胞识别抗 原后传递活化信号，自原后传递活化信号，自 身发生活化、增殖和分身发生活化、增殖和分 化。化。 概概 述述 * * 适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 * * 适应性免疫应答发生的场所适应性免疫应答发生的场所 外周免疫器

3、官外周免疫器官 概述概述 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个阶段阶段： T T细胞特异性识别抗原阶段细胞特异性识别抗原阶段 T T细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 效应性效应性T T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段 概念概念 初始初始T细胞随血循环达外周淋巴器官，并不细胞随血循环达外周淋巴器官，并不 断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。 初始初始T细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为 效应效应T细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的细胞，进而清除抗原及实

4、现对免疫应答的 调节，在免疫应答过程中，部分活化调节，在免疫应答过程中，部分活化T细胞分化细胞分化 为记忆为记忆T细胞（细胞（memory T cell）。）。 概述概述 T T淋巴细胞对抗原的识别淋巴细胞对抗原的识别 基本概念基本概念 初始初始T细胞膜表面抗原识别的受体细胞膜表面抗原识别的受体TCR与与APC表面表面 的抗原肽的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称为分子复合物特异结合的过程称为抗原抗原 识别识别（antigen recognition），这是），这是T细胞特异活化细胞特异活化 的第一步。的第一步。TCR在特异性识别在特异性识别APC 所提呈的抗原多肽所提呈的抗原多肽 的过

5、程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的 MHC分子，这种特性称为分子，这种特性称为MHC限制性限制性（MHC restriction）。）。MHC限制性决定了任何限制性决定了任何T细胞仅识别细胞仅识别 由同一个体由同一个体APC表面的表面的MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。 一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程 u外源性抗原在局部被外源性抗原在局部被APC摄取、加工和处理，以抗原摄取、加工和处理，以抗原 肽肽-MHC类分子复合物的形式表达于类分子复合物的形式表达于APC表面，将抗表面，将抗 原提呈给原提呈给CD4+Th细

6、胞识别。细胞识别。Th细胞通细胞通过过CK的产生与的产生与 分泌，调节细胞和体液免疫应答。分泌，调节细胞和体液免疫应答。 u内源性抗原，以内源性抗原，以抗原肽抗原肽-MHC类分子复合物的形式类分子复合物的形式 表达于表达于细胞细胞表面，供特异性表面，供特异性CD8+T细胞识别。细胞识别。 CD8+T 细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性T T 细胞（细胞（cytotoxic T cell）的功能。）的功能。 二、二、APC 与与T细胞的相互作用细胞的相互作用 （一）（一）T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合 （二）（二）T细胞与细

7、胞与APC的特异性结合的特异性结合 初始初始T T细胞进入淋巴结的副皮质区，利用表面的粘附分子（细胞进入淋巴结的副皮质区，利用表面的粘附分子（LFA- 1,CD2）与）与APC APC 表面相应配体（表面相应配体（ICAM-1,LFA-3）结合，可促进和增强）结合，可促进和增强T T 细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别和结合抗原肽的能力。上述结合是可逆而短暂的。特异性识别和结合抗原肽的能力。上述结合是可逆而短暂的。 未结合的未结合的T T细胞再次进入淋巴细胞再循环。细胞再次进入淋巴细胞再循环。 在在T细胞与细胞与APC短暂结合的过程中，若短暂结合的过程中，若TCR识别相应的特异性抗原肽识别

8、相应的特异性抗原肽- MHC复合物（复合物（pMHC）后，则）后，则T细胞可与细胞可与APC发生特异性结合，并由发生特异性结合，并由CD3向向 保内传递信号，稳定并延长保内传递信号，稳定并延长T细胞与细胞与APC间结合的时间，从而诱导抗原特异性间结合的时间，从而诱导抗原特异性 T细胞激活和增殖。细胞激活和增殖。 T细胞和细胞和APC表面多种协同刺激分子有助于维持和加强表面多种协同刺激分子有助于维持和加强T 细胞与细胞与APC的直接接触，这在细胞免疫应答的启动中发挥重要作用。的直接接触，这在细胞免疫应答的启动中发挥重要作用。 APC通过免疫突触与通过免疫突触与T细胞相互作用细胞相互作用 一系列免

9、疫分子参与和调节免疫突触的形成及信号转导。一系列免疫分子参与和调节免疫突触的形成及信号转导。 免疫突触形成第一阶段：接触面的形成，免疫突触形成第一阶段：接触面的形成，CD4/CD8分子在分子在 该阶段可稳定该阶段可稳定T细胞与细胞与APC的接触，为的接触，为TCR-pMHC结合提供条件。结合提供条件。 免疫分子的相互连接免疫分子的相互连接 第二阶段即第二阶段即TCR-pMHC的移动的移动:发生在第一阶段的约发生在第一阶段的约5分钟后，分钟后， TCR-pMHC 复合物向接触面的中央移动，与此同时，复合物向接触面的中央移动，与此同时，LFA-1-ICAM-1向周围移动。向周围移动。 多肽多肽-

10、-MHC复合体的移动复合体的移动 第三阶段是免疫突触的形成：位于中央的第三阶段是免疫突触的形成：位于中央的TCR-pMHC复合物不再移动，在其周围形成由复合物不再移动，在其周围形成由 LFA-1和和ICAM-1等分子相互结合所形成的环状结构，这种成熟的免疫突触可持续等分子相互结合所形成的环状结构，这种成熟的免疫突触可持续1h以上。以上。 免疫突触的形成 免疫突触的形成 （一）（一）T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 APC APC提呈提呈pMHCTpMHCT细胞细胞TCRTCR特异性识别特异性识别MHCMHC分子槽中的抗原肽分子槽中的抗原肽 CD3CD3和和CD4/CD8CD4/CD8分子

11、胞质段尾部聚集分子胞质段尾部聚集激活与胞质段尾部相连的酪激活与胞质段尾部相连的酪 氨酸激酶氨酸激酶CD3CD3分子胞质区分子胞质区ITAMITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化启动激酶活化启动激酶活化 的级联反应的级联反应激活转录因子激活转录因子细胞增殖及分化相关基因的转录激活细胞增殖及分化相关基因的转录激活 发挥相应的功能发挥相应的功能 T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用； T细胞活化的第一信号来自细胞活化的第一信号来自T细胞对抗原的识别；细胞对抗原的识别； T细胞活化的第二信号来自细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子与表达的

12、协同刺激分子与T细胞表细胞表 面的相应受体或配体相互作用介导的信号。面的相应受体或配体相互作用介导的信号。 双双 识识 别别 第一第一 信号信号 静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖、分化细胞增殖、分化 T T细胞活化中细胞活化中 IL-2IL-2的作用的作用 小结小结 2021/4/26青海大学医学院免疫学教研室青海大学医学院免疫学教研室27 APC MHC II 类分子类分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP-70 T cell ITAM Fyn T细胞活化相关分子及其布局细胞活化相关分子及其布局 2021/4/26青海大学医学院免疫学教研室青海大学医学院免疫学教研室29

13、APC MHC II 类分子类分子 CD4 TCR CD3 LckZAP-70 T cell ITAM Fyn TCR活化信号胞内转导的主要途 活化信号胞内转导的主要途 径径 2021/4/26青海大学医学院免疫学教研室青海大学医学院免疫学教研室30 APC MHC II 类分子类分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP-70 T cell ITAM Fyn TCR及其辅助受体启动及其辅助受体启动T细胞活化信号细胞活化信号 TCR+CD3TCR+CD3CD4/CD8CD4/CD8CD45CD45 ZAP-70ZAP-70 FynFyn LckLck FynFyn和和LckLck使使CD3C

14、D3和和链链 上的上的ITAMsITAMs的酪氨酸的酪氨酸 残基磷酸化，继而使残基磷酸化，继而使 含含SH2SH2功能区的功能区的ZAP-ZAP- 7070结合其上结合其上 受体交联活化受体交联活化 PTKPTK（在（在T T细胞细胞 中主要是中主要是FynFyn 和和Lck Lck 活化）活化） 蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸 磷酸酶增强磷酸酶增强 FynFyn和和LckLck的的 活化活化 LckLck活化活化ZAP-70ZAP-70进而活化进而活化 PLC-PLC-和生长因子受体结和生长因子受体结 合蛋白（合蛋白（GRB-2GRB-2） 细胞膜细胞膜 细细 胞胞 浆浆 PLC-PLC-分解磷脂肌醇

15、二磷酸分解磷脂肌醇二磷酸 （PIPPIP2 2）产生甘油二酯（）产生甘油二酯（DAGDAG） 和三磷酸肌醇（和三磷酸肌醇（IPIP3 3） M-SOSM-SOS活化活化 IP IP3 3增加胞内增加胞内Ca Ca 2+ 2+浓度活化 浓度活化 磷酸酶和钙调磷酸酶磷酸酶和钙调磷酸酶 （CalcineurinCalcineurin） Ras-GDP Ras-GTPRas-GDP Ras-GTP ( (失活状态失活状态) ) (激活状态激活状态) 钙调磷酸酶活化转录因子钙调磷酸酶活化转录因子 NFATNFAT（nuclear factor nuclear factor of activated T

16、cellsof activated T cells） MAP MAP激酶活化激酶活化 转录因子转录因子(NF-(NF-B B、NFATNFAT和和AP-1)AP-1)结合到基因的启动子部结合到基因的启动子部 位，促使基因转录位，促使基因转录 DAGDAG和和 CaCa2+ 2+活化 活化 PKCPKC PKCPKC活化活化 转录因子转录因子 NF-NF-B B 细细 胞胞 浆浆 Raf Raf蛋白活化蛋白活化 三、三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因 T细胞活细胞活 化信号化信号 磷脂酰肌醇代谢途径磷脂酰肌醇代谢途径 Ras-MAP激酶途径激酶途径 激酶磷酸化激酶磷酸化 的级

17、联反应的级联反应 转录因子进入转录因子进入 细胞核内细胞核内 与与T细胞效应分子编码细胞效应分子编码 基因调控区部位结合基因调控区部位结合 增强启动子增强启动子 的活性的活性 调控涉及细胞增殖及调控涉及细胞增殖及 分化的细胞基因分化的细胞基因 初始初始CD4+T细胞细胞 Th0 Th1Th2 IL-4 IL-12 IFN- 介导细胞介导细胞 免疫应答免疫应答 介导体液介导体液 免疫应答免疫应答 Tregs (CD4+CD25+Foxp3+) 免疫抑制免疫抑制 免疫调节免疫调节 维持自身耐受维持自身耐受 小鼠小鼠Th17人人Th17 IL-6 TGF- IL-1 IL-17 分分 泌泌 调节自身

18、免疫性疾病调节自身免疫性疾病 与感染性疾病与感染性疾病 2021/4/26青海大学医学院免疫学教研室青海大学医学院免疫学教研室42 IFN IFN R CD40L CD40 ThTh细胞细胞 活化活化 CD40 CD40分子和分子和TNFTNF受体表达增加，受体表达增加，TNF-TNF- 分泌分泌 协同协同IFN-IFN- 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表达增加。分子的表达增加。 M M 2021/4/26青海大学医学院免疫学教研室青海大学医学院免疫学教研室44 2021/4/26青海大学医学院免疫学教研室青海大

19、学医学院免疫学教研室45 作用机制作用机制发挥效应发挥效应 TNFTNF 和和TNFTNF 毛细血管扩张，血管毛细血管扩张，血管 内皮细胞粘附分子的内皮细胞粘附分子的 表达和血管的通透性表达和血管的通透性 增加增加 吞噬细胞（以巨噬吞噬细胞（以巨噬 细胞为主）募集和细胞为主）募集和 增加血浆渗出增加血浆渗出 MCP-1MCP-1 单核细胞到达抗原单核细胞到达抗原 部位部位 IFN-IFN- 和和TNFTNF 巨噬细胞活化巨噬细胞活化释放细胞因子释放细胞因子 加重加重 炎症反应，扩大免炎症反应，扩大免 疫应答效应；疫应答效应； FasLFasL 与靶细胞与靶细胞FasFas结合结合诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡 IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF 单核细胞的新生，单核细胞的新生， 巨噬细胞数量增加巨噬细胞数量增加 Th1分泌的细胞因子及其诱导炎症作用分泌的细胞因子及其诱导炎症作用 1）穿孔素）穿孔素/颗粒酶途径：颗粒酶途径： 穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶细胞形成孔道，使靶细胞插入靶细胞形成孔道，使靶细胞 崩解；崩解；颗粒酶（颗粒酶（granzyme）进入靶细胞激活进入靶细胞激活Caspase 10， 引发激联反应，激活引发激联反