2014年药物研发热门靶点述评

1、2014年药物研发最热门靶点逐个述评1.癌症2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如 bcr-abl（见 1.1）、vegf/vegfrs（见 1.2）、pdgf/pdgfrs（见 1.3）、egfr/her2（见1.5）、alk（见1.7）已有多个药物上市， me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克 服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。目前肿瘤信号网络中，fgfr（见1.4）、c-met（见1.6）、her3（见1.5）、hedgehog（见1.13）等靶点吸引了不少的研究，但最热的当是pi3k/akt/mt

2、or （见1.15）、raf/mek/erk（见1.16）两条细胞内信号通路。2013年fda批准了 btk抑制剂ibrutinib ,对cll的疗效很好，吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。涉及细胞周期调控的靶点如aurora激酶（见1.8）、cdk（见1.9）、chk（见1.10）也有不少新药在研，最耀眼的无疑是cdk4/6抑制剂，已经有三个分子推进到后期开发，而 aurora激酶和chk抑制剂则大多在 早期临床失败。针对 dna损伤修复的parp（见1.11）的药物研发也回暖，而针对蛋白-蛋白相互左右的新 靶点如bcl-2（见1.12）、mdm2（见1.14）、iap

3、也有多个分子进入临床研究。特别值得一提的是表观遗传调控剂，早年发现的阿扎胞甘、地西他滨等被证明为dna甲基转移酶抑制剂,目前研究得最多的是 hdac抑制剂（见1.17）,表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶ezh2、组蛋白h3甲基转移酶dot1l、澳结构域蛋白bet等也开展了大量基础研究。近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法，调节ctla4、pd1/pdl1、4-1bb、ox40、cd27等免疫检查点（见1.18）可以激活t细胞免疫应答，而基因工程修饰的car、tcr t细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。1.1.bcr-abl 抑制剂bcr-abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白

4、血病（ cml）,目前fda已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达 沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代 bcr-abl抑制剂ponatinib可克服t315i耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物hqp1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的bcr-abl抑制剂。1.2. vegf/vegfrs 抑制剂vegf/vegfrs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（amd） , fda已经批准的针对 vegf/vegfrs 单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、 r

5、amucirumab ,我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于 2013年上市。针对vegfr的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替 尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014年fda批准ramucirumab用于治疗胃癌,江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已经验证可以用于 vegfr 1/2/3 抑制剂的高效筛选。)1.3. pdgf/pdgfrs 抑制剂pdgfrs与vegfrs的相似度较高，很多小分子药物是vegfrs/pdgfrs 同时抑

6、制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕口坐帕尼。2014年1月bayer支付2550万美元携手 regeneron ,共同开发anti- pdgfr单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性amd ; 2014年5月novartis以10.3亿美元从ophthotechcorporation 买下 iii 期 anti-pdgf 药物 fovista ,用于治疗湿性 amd。(cisbio 的 htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已经验证可以用于 pdgfr alpha/beta 抑制剂的高效筛 选。)1.4. fgf/fgfrs 抑制剂fgfrs与vegfrs、pdgfrs

7、 一样，也涉及肿瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然没有fgfrs抑制剂上市。boehringer ingelheim研发了 vegfr/pdgfr/fgfr 抑制剂nintedanib ,用于治疗非小细胞肺癌、 特发性肺纤维化，2014年1月获得fda突破性药物资格。我国自主研发了 fgfrs/vegfrs抑制剂德立替尼(lucitanib, e-3810, al3810 ),几经辗转美国、日本 的权益为clovis oncology所有，美、日、中以外的权益被 servier收购，目前该药在国内已经申报临床, 并且得到了重大新药创制专项的支持。新药研发企业杷点主要适应症状态nni(edmiib

8、boehl uiger ingelheimnsclc. lpfphase mbgj398fgfr抑制剂实体痛phase 口azth547astrazfnecifgfr抑制剂nsclc.胃痛phase hluicitambsenierfgfrpegfr抑罚剂乳腺癌、nsclcphase uly2874455eli lillyfgfr抑制剂实休瘤phase i先败(cisbio的htrf kinease tk kit(cat#:62tk0peb )已经验证可以用于 fgfr 1/2/3/4 抑制剂的高效筛选。)1.5. egfr/her2/her3 抑制剂egfr、her2、her3都是erbb家

9、族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-egfr单抗、anti-her2单抗及adc、egfr抑制剂、egfr/her2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、her2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。第三代egfr抑制剂可克服t790m耐药突变，azd9291、co-1686引起全球的关注，目前都已经获得fda突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服t790m突变，目前已经申报临床。新药研发企业it点壬要适应在状套曲妥球病优it 抗her2除中粒1禳幅1x3豌匕市百力普尼astrazetmae6fr抑制剂非小黜原肺震2003 h匕市厄洛若尼gencuiecheghl抑制剂e小耻艇茹

10、嘎2005 ?4 tiffcetuximabbms eli lillyanti*egfr g 抗头颈停、结直扬生2006臼上市ajiicmanti-egfr 第葩结宜腼癌2006年上市拉帕目尼gixosimtbkiinfegfrher2抑制洌herj隐门乳鼻属2010角上市pemiziiflwi)gwntenanri-heju 单抗her2阿科孔惶哥2012 w匕市阿法拉jbekhrin7er ingelbeuneokher2推制剂非小：”=三20b白上市t-dmlgwnthanti-her2adchir2闲忖转手等job勺上市dw&nthnibpfimtegfhher2抑财剂非小例胞肿疼pl

11、ugin上邮neutimbpfizer puma btotecheger. her?抑制剂之掇密phasemnltumllillibeiilluvanti-egfjl 中加斗小细胞蓊理phase hiefflkdnm抑制剂非小细胞药琬phanco 1686cloviiouqlogyectrt7加m抑制剂非小加胞肺笔！一phasnsapitimtastrazenecapaaher抑制剂北小细胞肺建phasedrg7597gcaratechadq-egfeeekj 尊中：头颈密、造直扬寤phalenejm716novjittbanri-hlrj 阜行食普第ptuielurg7h6rjxhe汕卜he

12、r3 #抗实体婚phae 1gsk2s49350jaxosimithkimranrtheju 1m九肿修1aee演no,/jmsegfrher2投书汽胶面immphi比i支败(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已经验证可以用于 egfr抑制剂的高效筛选。同时cisbio 还开发了 cell-based pegfr ( cat#:64eg1peg ), pher2 ( cat#:64hr2peg ), pher3 ( cat#:64hr3peg )的 检测试剂盒。)1.6. hgf心met 抑制剂c-met别名hgfr ,与其他生长因子受体一样

13、，也是抗癌药研发的热门靶点，已经上市的 c-met抑制剂有 克口坐替尼、卡博替尼，但这两个分子抑制c-met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、tivantinib治疗非小细胞肺癌的iii期临床失败对选择性c-met抑制剂的研发是个重大打击，可能需要寻找更好的患者 筛选方法或适应症。astrazeneca从国内和记黄埔医药买下沃利替尼，asco2014报道的数据显示，6例乳头状肾细胞癌患者服用该药后，3例实现部分应答，目前 astrazeneca重点开发该适应症。国内已经有多个c-met抑制剂申报临床，包括和记黄埔的沃利替尼、贝达药业的bpi-9016m、北京浦润奥的伯瑞替尼。新药

14、研发企业靶点主要适应疝状态克吁替尼pfizerckkt alk抑制剂alk 陌忖 nsclc2012年上市片裨普尼exelixis bnts.edrcmet抻制剂甲状腺is样痘2012年上市1附 皿imabam 眄lastdl 4mi-hgf单抗phmgruentethanh-mtr 电抗非小细胞脑癌phase id 失数出7mmibdaiichi sankvockr抑制剂非小细胞脑癌phase hi 失畋沃利普尼astrazenecac-met抑制剂见头状肾生胞疟phase hamg337amgenc-met抑制剂胃癌phase iifbnetiiiibg1 ixo siiuthkhiiec

15、-met抑制剂非小细胞肺癌phase iibms-754807bnitol-mveii squibbigf.lrtners-h胭抑三利实怀痛pha把ii失败eolvatuubjeisai incjmct/kdr 抑丽实体裔p*ha 虻 iiiemd 1214063merck kgaac-met抑制捌实体覆视如亡is.w25s44im+t抑制剂实体病phase iamg 208amgenc-met抑制剂实体痛rhasel喉置bms-777607bristol-myers squibbmlr0n4m已抑制剂立体痛phase i失败jnj-3s877605johnson & join加onc-m抑制

16、剂肿瘤ph招h失畋pf-04217903pfizei抑制削肿瘤pha犯i关改bms-s17378斯国。l-mym squibbkdr c-mei抑制风肿瘟phaselmk-2461merckc-nftkdr期制捌肿病phase i失败(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已经验证可以用于 hgfremet 抑制剂的高效筛选。)1.7. alk抑制剂alk通过基因融合而激活致癌，70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在 npm-alk融合，6.7%的非小细胞肺癌 存在eml4-alk融合。fda批准的第一个 alk抑制剂是克坐替尼，用于治疗alk阳性非

17、小细胞肺癌，但克坐替尼对c-met、ron也有抑制作用。第二代alk抑制剂不再抑制c-met,能够克服克口坐替尼耐药性，ceritinib、alectinib都获得了 fda突破性药物资格。国内自主研发的alk抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的ct-707。新的研发企业靶点主要适应症状态克陛普尼pfizeraixk-met抑制剂alk 阳性 nsclc2qu年上市cwitiiiibnavartiftaik抑制剂alk 阳性 nsclc2014年上市alectinibchueai pharma kocheaik抑制剂alk 阳性 nsclc2014年上市ariad plwiiiaalk抑制

18、剂alk 阳性 nsclcphait hasp3026astellasalk抑制剂肿描pfusel(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已经验证可以用于 alk抑制剂的高效筛选。)1.8. aurora 激酶抑制剂aurora激酶是调控细胞有丝分裂的一类丝氨酸/苏氨酸激酶，哺乳动物有 aurora a、aurora b、aurora c三种亚型，各药企研发了pan-aurora抑制剂，也研发了选择性的aurora a抑制剂和aurora b抑制剂，但基本都在早期临床宣布失败。新药研发企业把点主要适应症状态海区erhbaitrcrm a却制利外周

19、t细胞淋巴麻pju 就 mtozaseitibhlerckpan-anrara抑制儿白血病.nsc lsphase u失败astrazetiecaaimmib抑制剂急性粒细泡白加需phase 11 失政mlms054alitos a抑训制肿捕puaw】大畋tak-901takedaajite通a/b抑加剂肿舟amg900amgenpan aurora抑却帮肿猾phase i女鼓pf-03s14735pfizeiaiu-oci ab抑刑刑肿帽ptuw i - vgsk1070916gdajco simthklmeaurora b c抑制利胖病mk510smuckaurora a抻制刑肿他=二一p

20、ha煲1又盛(cisbio的htrf kinease stk s2 kit (cat#: 62st2peb )已经验证可以用于 aurora a/ b 抑制剂的高效筛选;htrf kinease stk s3 kit (cat#: 62st3peb )已经验证可以用于 aurora c 抑制剂的高效筛选。)cdk全称细胞周期蛋白依赖性激酶，有 cdk1-11等多个亚型，能够与细胞周期蛋白结合，调节细胞周 期。palbociclib、lee011、ly2835219等三个cdk4/6抑制剂都已进入后期开发，用于治疗乳腺癌，江 苏恒瑞自主研发的 shr6390也已申报临床。新埼研发企杷点主要适应症

21、状态pubomhbpfiictcdk+o抑制剂乳服展ndalee0unovamctjk4.16抑制剂乳腺堀pha.sc 10lt*2s35219eh lillycdk4 6抑制剂乳腺癌pluwinrcmijcicebbnwfhm-cdk押判制小雄胞m畸phxseumerckcdkl5 9抑制利phxw it要政bms38 % 32bms sittiesis phamucdk2抑制剂肿懵phwt失致astizeiiecacdku2号抑制剂肿埼phise i大败（cisbio的htrf kinase toolbox已经验证可以用于 cdk 1/2/4/6 抑制剂的高效筛选；）1.10.chk 抑制

22、剂chk是checkpoint kinase 的缩写，有chk1和chk2两种亚型，是细胞周期的关键调控子。多家药企开 发chk1抑制剂用于治疗肿瘤，但大多在早期临床研究失败，目前 genentech的gdc-0575正在进行i 期临床研究。新的研发企业肥点主要适应症状态ly203618ell lillychkl抑制剂非，卜细胞肺癌pliae 口 失散gdc-0575genentechchkl抑制剂肿描phawu iazd7762astrazenecachk 1/2抑制剂实体皤phase i失败mk 酊 76merckchkl抑制剂肿瘤phase i失败pf477打 6pfizerchkl抑制

23、剂肿幡phase i失政(cisbio的htrf kinease stk s1 kit (cat#: 62st1peb )已经验证可以用于 chk 1/2抑制剂的高效筛选。)1.11.parp抑制剂parp全称poly(adp-ribose) polymerase ,它能够识别 dna单链断点启动修复，最初开发parp抑制剂用于增强化疗药物的疗效，后来主要针对dna修复缺陷型癌症。2011-2012年olaparib和iniparib的临床研究受挫，parp抑制剂的研发走冷，但随着 olaparib、veliparib进入iii期临床，iniparib被证明不 是真正的parp抑制剂，这类药物

24、的研发复苏。2013年11月德国1.7亿欧元收购百济神州开发的parp抑制剂beigene-290 ,目前该药已经进入i期临床。新药研发企业靶点主要适应症状毒ohparibastrazenecapakp1/2抑制剂乳腺癌，照巢晶phase ehvehpanbparp1/2抑制剂乳腺癌、nsclcphase ehnicaaribpfizt i cjtnu oncolo1parp抑制剂卵缆愿phase ehnir 薄mercktjeiaroparp抑制剂卵巢癌phase ehiniparibsanofiparp1抑制布_三阴性乳腺寝phase lu 失败b tigenr-290merck kgaa

25、parp抑制剂肿痛phase iazd2461astrazenecaparp抑制剂实体痛plisse i 失败1.12.bcl-2 抑制剂bcl-2蛋白家族是一类重要的凋亡调节因子，包括抗凋亡蛋白(如 bcl-2、bcl-xl、mcl-1 )和促凋亡蛋白 (如bid、bim、bad、bak、bax、noxa ) 。 bcl-2和bcl-xl在许多肿瘤中过度表达，诱导癌细胞对癌症的治疗产生耐性。teva曾经将bcl-2抑制剂obatoclax推进iii期临床，但最终放弃了obatoclax的开发。obatoclax的ki值只有0.22 叽而abt-199的ki值小于0.01nm。国内江苏亚盛申报

26、了两个bcl-2抑制剂在研，其中r-(-)-醋酸棉酚处于ii期临床，apg-1252处于临床前。新药研发企业靶点主要送腹症状宓abta99abb gftieniech.bcl-2抑制剂慢性淋巴细胞白血病phase niobaiockmcfplhoatmbcl-2抑制剂小奶胞肺癌phasm皿大败navitoclaxabb viebel，抑制剂慢性淋巴触胞口抗病phase eiabf737abb viebck2抑制剂肿摧phase l失败1.13.hedgehog 抑制剂hedgehog是一条重要的癌症信号通路，由 hedgehog配体、ptch/smo受体复合物启动，ptch/smo分 别由抑制

27、癌基因 patched和癌基因smoothened编码，ptch对smo起负调控作用，开发的药物主要是 smo抑制剂。genentech 上市了 vismodegib 用于治疗基底细月包癌，novartis 的同类药物 sonidegib（erismodegib,lde225）治疗基底细胞癌的ii期试验成功，2014年第二季度已经向欧洲递交上市申请。新药研发企业靶点主要适应症状态visiimxkgi.bgtiieiitechsmoothened 抑制剂基底那胞瘤2012年上市ensmodegibnovartissmoothenej 抑制剂基底细胞脱ndabms-833923biistobmye

28、rs squibbsmoothentd 抑制剂白血病phase iipf-m449913 (pfiztlstoootheuexl 抑制剂骨髓增生异常综合症phase hly2940680eli lillysmootheued 抑制剂小细胞盹鹿phase lu1.14. p53/mdm2 抑制剂p53是著名的抑癌基因，p53能够促进mdm2、mdm4的表达，mdm2反过来导致p53泛素化降解，最 终p53与mdm2/mdm4处于一个平衡状态。 roche在2010年进行了一次 rg7112的概念性探索， rg7112能够诱导p53、mdm2的表达上调，并且对癌症患者有一定的临床获益。新药研发企业

29、靶点主要适应症状态rg7112rochemdm2抑制剂肿籀plnse irg7388rochemdm2抑制剂肿痛phn&e isar40s838sanofimdm2抑制剂实体通phnse ids 3032bdaaclu sankyomdm2抑制剂实体瘤pluse i1.15. pi3k/akt/mtor 抑制剂pi3k中文名为磷脂酰肌醇 3-激酶，其主要功能是催化 pip2转化为pip3,从而激活下游信号 akt/mtor , 而pten的功能与pi3k相反，它催化 pip3转化为pip2。pi3k有i、ii、iii三大类8个亚型，肿瘤中最 重要的是i类四个亚型，即 pi3k“、pi3kb、p

30、i3ky、pi3kb,都是由催化亚基（p110a、p110、p110小 p110 b）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。针对 pi3k/akt/mtor 信号通路的药物包括pan-pi3k 抑制剂、选择性pi3k 抑制剂、雷帕霉素类似物、mtor 活性位点抑制剂、 pi3k/mtor 双靶点抑制剂、 akt 抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性pi3kb抑制剂idelalisib。国内自主研发的 pi3k抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（ pi3k/mtor 双靶点抑制剂）、广州必贝特的 bebt-908 （ pi3k/hdac 双靶点抑制剂）。新药

31、研发企业靶点主要适应症状态temsiiolimuspfizeimtor抑制剂肾癌2007年上市everolimusnovartismtor抑制剂肾癌、丸腺癌2009年上市idelalisibgilead sciencespbko抑制剂cll sllx nhl2014年上市duvelisibinfinity abbmepbka y抑制剂cll、nhlphase 皿ridaforohiimsmerckmtor抑制剂实体痛phase ihpictilisibgenentechpi3k抑制剂乳腺癌、nsclcphase nuiipailisibnovaitispi3k抑制剂乳腺癌pbast? nbyl

32、719novartispi3ka抑制剂实体瘤phase iidactolisibnovartispdkmtor抑制剂实体瘤phalliapitolisibgenentechpi3k抑制剂乳假后、前。僧与phase hsar245409sanofipukmtor抑制剂卵巢癌phase iipf-05212384pfizeipdkmtor抑制剂结直肠癌phallipf-o4691502pfizeipi3klntor抑制剂实体唐phase iicopanlisibbayerpbkap抑制剂nhlphase iiazd5363astrazenecaakt抑制剂乳腺癌phasciinik-2206mer

33、ckakt抑制剂实体痛phasciiipatasertibgenentechakt抑制剂三阴性乳腺癌phasciiazd2014astrazenecamtor抑制剂实体痛phasciimln0128takedamtor抑制剂乳腺癌phase iicc-223celgenemtor抑制剂肿瘴phase phs.ar245408sanofipi3k抑制剂实体病phase illbgt226novartispi3kmtor抑制剂实体瘤phase i/n 失败gs-9820gilead sciencespbk&y抑制剂cll、nhlphas lbgdc-00i2genentechpi3k抑制剂乳腺癌p

34、haseltasehsibgenentechpi3k抑制剂乳腺癌pha牌 igdc-0084genentechpi3k抑制剂神经胶质疸phas isar260301sanofipi3kp抑制剂淋巴瘤phas iamg319amgenpi3k3抑制剂血癌phasf iazd8186astrazenecapi3 kp抑制剂实体癖phaselazd6482astrazenecapi3 k3抑制剂皿栓phase i失政azd8055astrazenecamtor抑制剂肿痛phase i失败gdc-0349genentechmtor抑制剂肿瘤phae i失败gsk2p36771glaxosuuthklm

35、epi3邸抑制剂实体病phaigsk2269557glaxosuuthkluiepi3 k3抑制剂慢性阻塞性肺病phashgsk2126458glaxosmithklinepbkmtor抑制剂实体瘤、ipfphase igsk2141795glaxosniitliklineakt抑制剂肿瘤phase igsk211o183glaxosniithkluieakt抑制剂多发栉骨蓟痛phaselmln1117takedapi3ka抑制剂肿瘤phaselcc 7=-t*z-w jr*. *1- .!r= a wx.(cisbio有客户用htrf方法成功开发出pi3k的抑制剂筛选平台，详情点击链接；ht

36、rf kinease stk s3 kit (cat#: 62st3peb )已经验证可以用于 akt 1/2/3抑制剂的高效筛选。同时 cisbio也开发了 cell-based p-akt(cat#:64akspeg )和 p-mtor ( cat#: 64torpeg )的检测试剂盒。)1.16. raf/mek/erk 抑制剂ras/raf/mek/erk 是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路，raf有a-raf、b-raf、c-raf三个成员,mek有mek1、mek2两个成员，开发的药物包括b-raf抑制剂、mek抑制剂。选择性 b-raf抑制剂、mek抑制剂主要用于黑素瘤，两种

37、类型的药物可以联用，dabrafenib还被开发用于b-rafv600e突变型非小细胞肺癌，并且获得了fda突破性药物资格。百济神州自主研发了第二代b-raf抑制剂bgb-283 ,也是十二五重大新药专项支持的项目，2013年5月许可给德国 merck kgaa , 2013年12月开始临床入组，随后百济获得500万美元的里程金。新的研发企亚行主要适应症状态工 1lvertiiir3imibgenenteci旦raf抑多剂黑索病2011年上市rlflesnulhkline&raf抑新剂黑宣描，nsclc2013年上市rmnirtmibglaxosiiudiklmemek m2抑制剂黑累病201

38、3年匕市euc orafruibnoyanis4心抑制剂黑素瘤ptiiibe inbluimetmibnoiiirm5iek1 2抑假沛；黑豪庖pha ihcobuiittiiubou 如mek抑制剂ptuwinpinurfmbmwck kgaamekp2抑制剂黑京雇.而辘阳pha* hsrkuiittiilibastrazenecamek抑制剂菲小细胞验盟pin sc hmln24s0lakrdap;w-raf抑制.制黑重*piiaw jrg73o+c hnr.ii rocifkafmekl抑制剂喽体痛phase ibgb-285merck kgaaaraf朴初剂肿椎ptiiie igdc-

39、0994giwiireclierk1 2抑制色实体打phw5 1工ak 7男takedamek如制剂实体aptuse i大败(cisbio 已开发出 cell-based praf (cat#: 63adkpegu018 ), pmek1/2 ( cat#:64me2peg ), perk(cat#:64aerpeg ), p38 ( cat#:64p38peg ), pjnk ( cat#:64jnkpeg )定量检测试剂盒。)1.17. hdac抑制剂hdac全称组蛋白去乙酰化酶，有 hdac1-11等多个亚型，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与 dna紧密结合，阻止 dna的

40、转录。fda已经批准vorinostat、romidepsin两个hdac抑制剂 用于皮肤t细胞淋巴瘤，novartis递交了 panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请。深圳微芯自主研发了 hdac抑制剂西达本胺，目前已申报生产，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，另外用于乳 腺癌、非小细胞肺癌肺癌分别处于i期、ii期临床研究中。新药研发企业妃点主要适检在状态votlq 口工merclpan-hdac抑割剂皮肤t细胞淋巴瘤2006年匕市ronudepsincelgenehdac 押判判皮状t翅服淋巴卷2。的年上市panobia* 悔 1novartispan-hdac抑制剂多发性骨髓嵇nda

41、qmsniostatjohnson 1t jolm.011pan-hdac抑制剂皮肤t细胞淋巴瘤phase iilaq224nounrtispan-hdac抑制剂plmel失败(cisbio已成功用htrf方法开发出hdac抑制剂筛选panel ,包含hdac1、2、3、6和sirt1/2/3 。)1.18. 免疫检查点调节剂t细胞的激活需要两个信号，第一信号是tcr/cd3接收的mhc呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有抑制性的也有刺激性的，统称为免疫检查点。调节免疫检查点可以激活t细胞或者抑制t细胞，从而治疗肿瘤或自身免疫疾病。目前已经鉴定十多种介导第二信号的配体或

42、受体，新的信号通路仍在不断被发现、完善，两条经典的抑制性信号通路是 pd1和ctla4 , 2014年ox40、cd27、cd137(4-1bb)三条共刺激信号而逐渐进入临床开发。由于anti-ctla4单抗、anti-pd1/pdl1单抗临床表现非常好，被认为是靶向疗法后癌症治疗的革命，pembrolizumab、nivolumab、mpdl320a 都获得了 fda突破性药物资格，另外免疫检查点调节剂互相 联合或与其他的抗癌药物联合也是当前的热点。国内多个厂家的anti-pd1/pdl1药物处于临床前，但目前还都没有申报临床，merck、bristol-myerssquibb于2013年5

43、月向cfda递交了临床申请。中信国健 2005年申报了 ctla4-抗体融合蛋白，用于 治疗自身免疫性疾病。新药研发企亚犯点主要适应症状态emtglmyh，stibbctla4年融含贵白英风湿性美节炎xm5年1布behueeptb 口squibbctla上ig融合半白美同恨性关节斑2gh洋上市ipdurumtabbn喊 olmvc” sqmbbjtnh-ctla4 睢抗某案富2011年上市wili-pdl 单抗黑素病,nsclc2014年上市cusoliuuabbnstol-mms squibbaau-pd 1 单抗黑素磨、nsclcphcinmin1h uummbplzci au,色 eue

44、ci皿muila4限枕ysclcphammedm736astraze-ibccann pdl1 不抗xsclcphase 1xtdl32oagnmrrch.加小pdl1单抗,鼠片l nsclcptlisehiamp*514astrazenecam-pdl单汽实体编phase iamp-224a5trazuxopdl2加触片景白肿詹phase pf-q5os256ie noar(isjaki也抑制剂骨制纤维化2011年上而rofocittnibpfizerjak3抑制剂类风湿性关节炎2012年上市baricittnibeli lillyjak1/2抑制剂类风湿性关节炎phme uiuioirrl

45、otinibgdead sciencejak1/1抑制剂骨就纤维化，胰腺混phase hiaspq15kjaki与抑制剂类风湿性关节炎pliase hi&曲前inibjak2抑制剂骨靛增度性肿施p心婕m失败ly27b4544eli lillyjak2抑制剂书曲增殖性肿僮phase ugsk2s861k4galapagos gskjak1抑制剂银屑病、泣疡性结肠炎phase nglpg0634galapagos abbxiejak1抑剌剂类风湿性关节炎phase 口azd14&0astnzeuecajak2抑制剂实体瘤phase!失败(cisbio的htrf kinease tk kit (ca

46、t#: 62tk0peb )已经验证可以用于 jak 1/2/3 抑制剂的高效筛选。)23p38 mapk 抑制剂p38 mapk是细胞内重要的激酶，p38有p38a、p38 6 p38 丫、p38 b四种亚型，可以由细胞外的多种应 激包括紫外线、放射线、热休克、炎症因子、特定抗原及其他应激反应活化。许多药企试图开发p38mapk抑制剂用于治疗类风湿性关节炎，但都在 ii期概念性验证上止步。新药研发企业靶点主要适应症状态glaxo sxuitliklhiep38 mapk抑制剂acs. copdpl箕hdilniapinoodglaxosmitliklinep38 mapk抑制剂ra. copdpliase ii 失败vx702enex pharmap38a mapk抑制剂类风湿性关节炎phase h失败ph-797so4p血eip38 mapk抑制剂copdpluw h大败tak-715takedap38 mapk抑制剂类风湿性关节炎p心变n失败painapiniodrochep38mapk抑制剂类风湿性关节炎plisse h 失败bms-532949bn$tol-myers squibbp38 mapk抑制剂类风混性关节炎p心轨h失败ly222b820eli lillyp38 mapk抑制剂卵巢癌p心变lu(cisbio 已开发出 cell-bas