重症患者的液体治疗策略分析

1、重症患者的液体治疗策略：限制与开放重症患者的液体治疗是 限制 还是开放的争论持续了十余年，本文拟对近 几年来的已经理清的某些共识性意见作概要叙述 。一、争论的实质是体液蓄积对预后 的 影响争论缘起2001年Rivers等进行的一项RCT。这是一项被誉为里程碑式的研 究，他针对 263 例急诊室内脓毒症 (sepsis) 伴有血流动力学障碍的患者，比较了 采用早期目标导向治疗 (EGDT) 与常规复苏的临床效果 。研究结果显示实施 EGDT组死亡率显著降低，预后明显改善。随后，EGDT被作为severe sepsis 和感染性休克(septic shock)早期治疗的集束元素。由于EGDT研究包

2、含了不同 严重程度的 sepsis ，有人在后续分析中发现这两种复苏方法死亡率的差别在 severe sepsis 和septic shock患者中依旧保持统计学显著性意义，而在sepsissyndrome 的患者中两组未显示统计学显著性差异 。为此， EGDT 的液体策略被 怀疑存在某些缺陷 。其实引起统计学分析结论在 sepsis syndrome 改变的原因 不在复苏液体的总量，因为两组患者的输液量相仿，平均都在14L左右，只是EGDT 组较大比例的液体量集中在急诊的 6小时内输入 。 另外还有一个引人 注目 的问题，该研究入组患者的基线血清肌酐平均值增高达 2.6mg/dl ，反映出入

3、组 患者中在复苏开始时可能包含了较高比例的急性肾损伤 (AKI) 患者，虽然 EGDT 报告原文未提供两组患者入组时 AKI 的百分率和在治疗干预后发生 AKI 的百分 率，但这种推理毋庸置疑 。 EGDT 受到的质疑正是重症 AKI 患者开放输液是否 会引起体液蓄积，或可产生严重不良后果的深重疑问事实上，短期内大量输液极易引起体液量过载，在 Shoemaker 有关休克治疗的研究中早已有过报导，而数据详尽的文献发表于 2006 年，系 Wiedemann 领导的一项前瞻性随机试验，即FACTT (Fluid and Ca theter Treatment Trial) 研究。该试验比较了 1

4、000例急性肺损伤 (ALI) 患者7天的开放和限制输液管理策 略，数据表明在无休克患者开放输液组第7天累计输入液体比限制组 多6863ml , 在休克患者比限制组多7234ml ; 7天累计体液平衡在开放组为+6992 士502ml， 限制组为-136 士491ml，与此前ARDS网的几则研究报道(ARMA and ALVEOLI)几乎一致。Wiedemann的这项研究结果显示，两组输液管理策略 60 天死亡 率无差异，但限制输液策略改 善肺功能并缩短机械通 气时间，没有增加肺 外器官的衰竭 。此后，大量文献给予我们的启示是 开放输液引起体液蓄积难以 避免，尤其在严重感染，存在毛细血管渗漏的

5、状况下，开放输液引起的微血管内静水压增高，更易加重间质水肿和体液蓄积 。二、体液蓄积是影响重症患者结果的有害现象(一)体液蓄积影响 AKI 患者预后EGDT 后有数项观察性研究， 发现体液蓄积伴有死亡率增加的现象， 但当时 未能有确定性的依据，而且研究大多集中在儿科重症 AKI ，未有对成人患者的观 察报告。首先确定体液蓄积 影响患者后果的是Bouchard J领导的PICARD研究 组(Program to Improve Care in A cute Renal Disease study group) 。他们 的一项观察性研究依照患者每天的显性出入量， 用累积出入 量之差除以入院时患 者

6、的体重，来计算液体蓄积量占体重的百分比。结果发现：在诊断AKI时液 体蓄积10 %的患者比10%的患者更加危重，前者有明显高的 APACHE U和SOFA 评分，有较多数目的器官功能衰竭， 有较高比例的呼吸衰竭和呼吸机依赖，并包含有较多的 sepsis 和 septic shock 患者。提示液体蓄积 10% 的患者病情严 重度明显增加，并将其定义为液体过负荷(fluid overload , FO)；接受透析治 疗的患者， 在开始透析时存在液体过负荷者 比没有液体过负荷的成活率低； 在不 需透析的患者中，在 AKI 诊断时存在液体过负荷者同样伴有较低的成活率 。所以 该研究的重要贡献是首次以

7、定 量的方式定义了什么是 液体过负荷 ，而且明确地 显示了液体过负荷和病死 率之间存在的关联 。除此之外，该研究还发现 :在治 疗过程中，达到液体负平衡患者的 60 天死亡率比液体正平衡的显著降低，可以 确认治疗过程中减少体液蓄积可减少死亡率； 在透析患者中， 随着存在液体过 负荷的透析天数比例增高 (由0%向100% 递增)，病死率也由 18%逐渐增至62% ， 说明透析患者的病死率增高与液体过负荷存在的时间较长存在关联。PICARD研究使得我们清晰地意识到液体蓄积不是没有临床后果的无害过程， 而是影响患者 结果的有害现象，纠正体液蓄积有助于降低病死率 。近年来， PICARD 的研究结果己

8、反复得到相关研究印证 。如新近的多中心 前瞻性 FINNAKI 研究结果显示，行肾替代治疗 (renal replacement therapy ， RRT)的重症患者在RRT启动时，存在液体过负荷的患者其 90天死亡率(39%)比 不存在液体过负荷的高 2倍，在参数调整后液体过负荷仍和 90天死亡率增加相 关。RENAL研究的研究者分析了 ICU转出或ICU住院28天患者和死亡患者的液 体平衡状况，病例总数 1453 例，结果显示： ICU 停留期间幸存者平均液体平衡 -235ml/d ，相比死亡患者为 +560ml/d(PO.0001) ，同期平均累积体液平衡幸存者和死亡者分别为-1941

9、ml和+1755ml(P=0. 0003);同时还发现平均每日液体负平衡患者伴有免肾替代天数(P=0.0017)、免ICU天数(PO.0001 )和免住院 天数(P=0.01)显著增加。除上述结果外，该研究还对每日体液平衡和临床结果 之间的关联进行了多变量逻辑回归分析， 首次显现每日液体负平衡是降低 AKI 患 者90天死亡风险的独立影响因素 (比值比0.318 ：95%的可信区间 0.24 -0.43 ； P0.0001) ；应用时间依赖分析显示每日液体负平衡患者伴生存时间增加 (P0 0001) 。研究者从液体负平衡角度， 反证体液蓄积对重症 AKI 患者病死率的影响， 并提出液体正平衡可

10、作为病情严重程度的标志 ( biomarker) 。(二 )体液蓄积对无 AKI 重症患者预后的影晌1. 对ALI预后的影响体液蓄积对ALI的影响是临床医生最早关注的问题，很 多学者提出 ALI 要限制液体摄入，但急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的主要死亡原因 不在肺而是肺外器官衰竭，尤其是 AKI ;文献报告ALI和ARDS相关死亡率在 25%-40% ，但并发 AKI 死亡率会增至 50%-80% 。为此，对 ALI 的输液管理策略 引发争论，2006年Wiedemann等的研究正是为解决这一疑虑而进行。有关结 论前已述及， 即限制输液策略能改善肺功能和缩短机械通气时间， 同时肺外器官

11、的衰竭没有增加 。2. 对sepsis和septic shock 预后的影响液体过负荷对septic shock 的转归 也有相似的 影响。 Alsous 和他的同事首先在 36例回顾性研究中进行了评估，结 果显示在ICU住院的前3天内净液体平衡至少-500ml的患者，生存率为100% ； 相反，净液体达不到负平衡的患者 生存率仅20% 。该研究的死亡率结果被年龄、 基线APACHE II积分、第1天和第3天SOFA评分，以及需要机械通气所校正， 结果十分可信 。2006 年SOAP(Sepsis Occurrenee in Acutely川 Patients)试验的观察调查又一次证明体液蓄积

12、对 sepsis 预后的不良影响 。在此研究中 Vincent 比较了1177例sepsis和1970例非sepsis患者入住ICU的第1个72小时内液体平衡,发现sepsis组和非sepsis组的平均累积液体平衡分别为1.8L和0.5L ;进一步根 据多元回归分析,发现在此期间平均液体平衡是影响死亡率的重要独立预测因 素，累计液体平衡每增加1L,死亡率增加10%。然而，2008年Payen等也利用 SOAP试验资料，分析合并AKI的sepsis患者，得到的结果是每24小时液体平衡 +1L，死亡风险增加约20%。该研究人组的病例为1120例发生AKI的seps is患者， 研究内容为液体平衡对

13、临床结果的影响 。研究者报告死亡组 AKI 患者的平均液体 正平衡更加明显，死亡组液体平衡与成活组比较为(+0.981.50)vs(+0.151.06)/24h(P 8mmHg ;保守后续液体处 理(conservative late f1uid management，CLFM)定义为在 septic shock 开始后第 一个7天期间至少连续 2天液体出入平衡或负平衡 。结果显示，住院死亡 率最低的是实现AIFR和CLFM的一组患者，只实现CLFM的、只实现AIFR的， 既不实现AIFR又不实现CLFM的死亡率增高，分别为17/93(18.3% )、13/ 31(4l. 9% )、 30/5

14、3 (56.6%)和27/ 35(77.1%)(PO.01) 。2011年Hoi Ping Shum等在639例重症患者的回顾性研究中也发现，早期 适当液体复苏联合晚期限制性液体治疗可得到较好的预后， 而液体治疗改 善患者 预后的有效性取决于病情严重程度 。2012年由Cordemans等对123位机械通气患者入住ICU第1周的腹内压 (IAP)、血管外肺水指数(extravascular lung water index ， EVL WI)、液体平 衡、毛细血管渗漏指数(capillary leak index ，CLI，即C反应蛋白与白蛋白水 平的比值 )进行动态监测，分析上述监测数据与患

15、者预后的关系，发现了这4个指标与预后密切相关， 指出无法实现限制性晚期液体治疗是预测患者死亡率的重要 独立指标。作者从休克发病机制着手，提出休克的 三次打击 ( three-hit) 学说， 创建发现组织低灌 注的方法，并阐明了如何进行合理的液体治疗 。以下将通过对 该模型的分析来阐述病情进展不同阶段的液体治疗策略： 第一次打击一一发生 于发病6小时以内。在创伤、感染、烧伤、sepsis、出血等情况下机体发生全 身炎症反应综合征，导致微循环障碍，表现为血管扩张，毛细血管渗漏，自身调 节机制丧失，从而引起分布性休克，临床表现包括低 血压、少尿、心肌抑制 、间 质水肿、组织缺氧使乳酸水平上升等 。

16、该阶段液体复苏是必需的治疗手段， 为达 到血流动力学稳定和足够组织灌注， 此时的液体治疗策略应采取 EGDT ，即2001 年Rivers等提出的液体治疗6小时内应达到的复苏目标。该阶段患者对液体治疗 反应佳，而液体平衡可适当的正平衡 。第二次打击一一发生于发病 48-72 小时 。 机体发生多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)，常累及肺、肠道、肾、肝、神经系统等。ALI时P02/Fi0 2下降及EVLWI 上升，急性肠道损伤可继发腹内高压 (intra-abdominal hypertension ， IAH) ， AKI

17、 则表现为血肌酐水平上升及尿 量减少 。该阶段液体过负荷可作为评价病情严 重程度的生物标志物 (biomarker) 。 液体治疗策略应采取限制性液体治疗，即患 者体重增加不超过基线水平的 10% ，此时可通过 EVLWI 来评价液体治疗反应性， 即把患者住ICU期间EVLWI最大下降值大于2ml/kg的患者视为对限制性输液 有反应者 (responders) 。该阶段液体平衡应达到出入平衡 。 第三次打击一一一 般发生于发病 72 小时以后 。休克发生的 72 小时是至关重要的转折点，通过有效 治疗可修复微循环损伤，关闭毛细血管渗漏 (CLI 下降)，使全身细胞因子达到稳 态，从而血管内容

18、量获得补充，血流动力学恢复稳定，肾功能得到恢复，临床表 现包括尿 量增加，水肿 清除， EVLWI 下降，实现呼吸机脱机，休克逆转，患者 存活。然而，如果经治疗 72 小时仍持续存在全身炎症反应及毛细血管渗漏 ( CLI 上升) ，器官损伤进 一步加重，休克未达到逆转，则发生第 三次打击，即发生总 体通透性增加综合征(global in creased p erm eability syn drome ，GIPS),表 现为脑水肿 、肺水肿 、肠道水肿、肾水肿 、外周水肿，病情进展导致 ARDS 、腹 腔间隔室综合征 (abdominal compartment syndrome , ACS) 、急性肾小管坏 死(acute tubular necrosis ，ATN)等，此时如果能使液体得到有效清除则病情 仍可好转，患者存活，否则休克无法逆转，患者死亡 。该阶段液体补充对机体是 有害的，所有液体治疗策略为晚期目标导