近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望_croppedVIP

1、海洋通报第 23 卷第 3 期vol. 23，no.3jun. 20042004 年 6 月marine science bulletin近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望1211, 2于荣敏 ，严春艳 ，曲红艳 ，姚新生（暨南大学药学院，广东 广州 510632；沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110015）摘 要：海洋是地球上资源最丰富的领域，海洋生物是新型肽类生物活性物质的重要来源。科学研究证明，许多海洋多肽具有抗肿瘤、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒、防治心脑血管疾病及免疫调节等药理活性。 本文简要介绍了近 5 a 来国内外对海洋生物活性肽的研究概况，并进行了概括性展望。 关键词：海洋；生物活性

2、肽；研究概况；展望中图分类号：p714文献标识码：a文章编号：1001-6392(2004)03-0087-07海洋是地球上资源最丰富的领域，由于海洋生物物种的生态环境比陆生生物复杂得多，其赋予海洋生物的某些特异的化学结构是陆地生物体内尚未发现的，这使得海洋成为创新药 物与功能性/保健食品的资源宝库。自 20 世纪 70 年代以来，人们已经从海洋生物中分离出数万种新型化合物，包括肽类、蛋白质类、多糖类、生物碱类、萜类、大环聚酯类等类型。1海洋生物活性物质中肽类是数量最庞大的一类化合物，达数万种之多 ，包括海洋肽类毒素与海洋生物活性肽等。生物活性肽是指有特殊生理活性的肽类。现已证明，很多海洋肽类

3、具 有抗肿瘤、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒及免疫调节等生理活性。1抗肿瘤多肽从海洋动物提取的化合物有 10 具有抗癌活性，海洋植物提取物有 3.5 具有抗癌和2细胞毒活性 。其中抗癌多肽具有活性高、稳定性好等特点。由于海洋生物生存的特定环境，海洋抗癌多肽的结构与陆生动植物肽 (糖肽) 有很大不同，多为小分子环肽含有丰富 的 d 型氨基酸、羟基酸、新的-氨基酸与-氨基酸及噻酚、噁唑环。有的还含有烯键与炔键，这大大提高了肽的生物稳定性及生物利用度。32001 年，luesch 等 从帕劳群岛的海洋藻青菌 symploca sp vp642 中分离得到了抗肿瘤活性很高的化合物 dolastatin 10

4、，它最初是从海兔 dolabella auricularia 中获得的。人们还 从关岛和夏威夷的 s. hydnoides 中分离得到了 dolastatin 10 的化学类似物 symplostatin 1，结构中的 n, n-二甲基异亮氨酸基团为 l-型氨基酸，并确定了它的立体化学结构。与 dolastatin 10类似，symplostatin 1 是一种很有效的微管抑制剂。科学家用各种瘤鼠进行体内抗肿瘤实验来评 价 symplostatin 1 的抗肿瘤活性。实验结果表明：该化合物能够有效地抑制一种药物不敏感型乳腺癌和一种药物不敏感型结肠癌，但对两种 mdr 肿瘤的抑制效果不明显。42

5、002 年， luesch 的课题组又在进行抗肿瘤药筛选时发现了从另一种夏威夷海洋藻青菌 symploca sp vp452 中分离得到的化合物 symplostatin 3，它是一类新的 dolastatin 10 类似 物，两者的区别仅在于 c末端基团：即 dolaphenine 片断被 3苯基乳酸基团取代。用收稿日期：20030609；收修改稿日期：20030829symplostatin 3 对人肿瘤细胞系进行体外细胞毒性实验，结果证实它也能够破坏微管组织，其 ic50 范围为 3.910.3 nmol/l。但当其浓度增加到与化合物 dolastatin 10 的浓度相当时，体 外细胞

6、毒性则会降低。从海洋微生物 l .majuscula 中分离得到的化合物 dolastatin 3 可作为 hiv-1 整合酶 (5integrase) 的抑制剂 ，它与从海兔 d.aricularia 中得到的具有细胞毒作用的代谢产物dolastatin 3 只相差一个甲基。从巴布亚新几内亚采集到的海绵 haliclona nigra 提取物中含有6两个环六肽 haligramides ab，在美国国家癌症研究所 (nci) 进行的 60 种肿瘤细胞系筛选实验中均显示出极特殊的敏感性。此外，还从在日本采集的蒂壳海绵属 (theonella) 海绵 中分离得到 5 种新的多功能杂环多肽 the

7、opederins ae 。这些 theopederin 类化合物对p388 鼠白血病细胞具有强烈的细胞毒活性，其 ic501ng/ml。最有潜力的 theopederin a， 其体内抗 p388 的试验结果表明它有显著的抗肿瘤活性 ( 剂量为 0.1 mg/kg 时，t/c 高达205)。theopederin 结构与从新西兰采集的一种山海绵属海绵中分离出的 mycalamide a 及从冲绳岛采集的蒂壳海绵属海绵中分离出的 onnamide a 的结构类似。后两种化合物在体外均 有潜在的细胞毒活性，在体内对多种白血病和实体瘤模型系统均有抗肿瘤活性，这对此类制7剂潜在的抗肿瘤作用提供了佐证

8、 。8pettit 等 从海兔中分离到一系列含量很低的小分子肽 dolastatins 115，其抑制癌细胞的活性很高，是目前已知来源的抗肿瘤制剂中活性最强的一类。其中尤以 dolastatin 10 最具 有医学发展潜力，已经进入临床试验。herne 等比较了 dolastatin 10 与 dolastatin 15 对人卵细 胞与结肠癌细胞的抑制活性和药代动力学特性，发现前者的平均活性比后者大 9.1 倍，且前 者比后者的体内半衰期长 1.6 倍。海参 (holothurian, sea cucumber) 属无脊椎动物棘皮动物门 (echinodermata) 。新近研究表 明，海参体

9、壁中含有多种活性多肽。如从海参上皮组织中分离获得的由亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、精氨酸构成的五肽 (其中个别氨基酸为 d构型)，相对分子质量 568.1，具有抗肿瘤9和抗炎活性。该五肽的人工合成品也验证了该结果 。2抗真菌多肽10通过生物活性监测的方法 ， capon 等在南澳大利亚海绵 phoriospongiasp.和callyspongiabilamellata 中找到了两个新的杀线虫的缩酚酸酞 phoriospongins a 和 b。利用波谱法并与以往报道的海绵缩酚酸酞 cyclolithistide a 进行比较分析，确定了 phoriospongins的结构 该结构是利用电雾离子化质

10、谱 (electrospray ionization ms) 和 hplc 分析其酸水解产 物得到的。值得注意的是虽然从这 3 种海绵中提取到的 3 个化合物功能独特却又结构相 关，但这些海绵在分类学上分属于 3 个不同目，即 poescilosclerida，单骨海绵目和石海绵亚 目，故对其进行分类学（包括化学分类学）方面的研究是非常有意义的。lyngbuabellins a 和 b 是从关岛和佛罗里达 dry tortugas 国家公园的一种海洋微生物l. majuscula 中分离得到的，属于有细胞毒和抗真菌活性的环缩酚酸肽。其中含有一个 7, 7-1113二氯-2, 2-二甲基-3-羟

11、辛酸片段。从帕劳群岛采集的深海海绵 microscleroderma sp. 中分14离出的环肽 microsclerodermins fi，具有细胞毒和抗真菌活性 。据报道， phakellistatin 515是从海绵 phakellia costada中提取的一种细胞毒素，虽然其液态、固态合成都已经完成，但只对产物进行了化学鉴定，而未进行生物学鉴定。从软体动物贝类 mytilus edulis 的血液 3 期89于荣敏等：近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望中提取到了两种富含阳离子与胱氨酸的抗菌小肽，其中一个含有 34 个氨基酸残基，命名为mytilin ，结构如下： gly-cys-

12、ala-ser-arg-cys-lys-ala-lys-cys-ala-gly-arg-arg- cys-lys- gly-try-ala-ser-ala-ser-phe-arg-gly-arg-cys-tyr-cys-lys-cys-phe-arg-cys；另一种含 3543 个氨基酸多肽，属于昆虫防御家族肽，在其它动物如蝎子的组织中也曾发现过，与上述8的 mytilin 的结构相似。这种富含 8 个胱氨酸的新肽具有广谱抗细菌、抗真菌的活性 。人们利用 hplc、电泳等手段从被囊动物海鞘的血细胞中提取到了一个由 23 个氨基酸 组成的系列肽 clavanins a, b, c, d，它们的结

13、构中都含有 螺旋结构。以 clavanins a 为例，其结构为 val-phe-g1n-phe-lys- g1y-lys-ile-g1u-his-his-val-g1y-asn-phe-val-his-g1y-phe-ser-his-val-phe-nh2。抗菌实验证明，天然来源与合成的 clavanins a 均具有广谱抗菌活8性 。3影响心脑血管系统的多肽8fusetani从海绵 theonella 属中分离到的 3 个线性四肽，其中 nazumamide a 的结构通过 2d nmr 和化学降解法确定为 2, 5-二羟基苯基-l-arg-l-pro-ile-氨基丁酸，实验证明其具有凝血

14、酶抑制活性。具有抗高血压活性的多肽，如来自沙丁鱼的 11 肽 (tyr-lys-ser-phe-ile-val-lys-gly-pro- val-met) 和 8 肽 (leu-lys-val-gly-val-lys-gln-tyr)，来自金枪鱼的 8 肽 (pro-tyr-his-ile-lys16-trp-gly-asp) 以及来自南极磷虾的 3 肽 (leu-lys-tyr) 都具有很强的抗高血压活性 。172001 年禚如朋等利用 rp-hplc 从单体海葵 actinia cari 中提取到两个新的肽类毒素，rsap i 和 rsap ii。经基质辅助激光解析/离子化-飞行时间质谱

15、(maldi-tof-ms) 鉴 定，均为单一组分。初步药理学实验表明，rsap i 和 rsap ii 对豚鼠心室肌细胞钠通道表 现出活性，rsap i 使钠离子内流增加，起开放作用；rsap ii 使钠离子内流减少，起阻滞作用。二者的圆二色谱均表现为 100 % 转角。王维荣等利用 rp-hplc 从青岛侧花海葵anthopleuraqingdaoensis pei 中分离纯化出两种强心活性多肽物质：海葵素 ap-qd1 和ap-qd2。氨基酸组分分析结果表明，它们与已经报道的海葵毒素 ap-a (anthopleurin，ap)及 ap-b 的氨基酸组成高度相似。4作用于神经系统的多肽人

16、们从海绵 d.herbacea 中得到的 ()-dysiherbaine 和来源于软体动物门裸鳃亚目动物1819janolus cristatus 的三肽 janolusimide 均属神经毒素，已通过全合成确认了它们的立体化学结构。海洋真菌 leptophaeria obiones 是一种耐盐的担子菌，分离自盐沼泽草 spartina alternifiore。科学家们从中分离得到一种新的多肽 obionin a，该化合物能够抑制多巴胺 d-120-选择性配体与中枢神经系统膜的结合 。科学家们还从海星 asterias rubens 和 a. foresi 的径神经带中分离出两种神经肽，其一

17、 为 8 肽，氨基酸序列为 gly-phe-asn-ser-ala-leu-met- phe-nh2；另一种为 12 肽，氨基酸序列为 ser-gly-pro-tyr-ser-phe-asn-ser-gly-leu-thr-phe-nh2。它们是一类新的神经肽，命名21为 salmf 氨基化合物 。此外，科学家们还利用 hplc 方法从海葵 anthopleura elegantissima 中提取到了两种神经肽，一种是 leu-pro-pro-g1y-pro-arg-pro-nh2，此肽具有提高海葵触角收缩频率与持续时间的作用；另一种肽为 g1u-asn-phe-his- leu-arg-p

18、ro-nh2，此肽具有抑制触角自主节律性8收缩作用，这两种肽均为神经调节肽 。5具有其他生物活性的多肽miraziridine a 是从一种日本海绵 theonella aff. mirabilis 中提取到的，它属于极为罕见的线性五肽，能够抑制组织蛋白酶 b 的活性。222000 年，我国学者杜为等利用 rp-hplc 从栉孔扇贝中分离得到 4 个分子量 800 1 000 da 的小分子多肽 (pcf)，并对其进行了药理活性测试。采用地塞米松 (dex) 与脾脏和 胸腺淋巴细胞共培养，地塞米松 (dex) 会显著降低脾脏和胸腺淋巴细胞的活性，而扇贝多 肽不仅能显著减轻其对免疫细胞的抑制作用

19、，同时还可以促进免疫细胞活性。说明扇贝多肽 能减轻 dex 引起的淋巴细胞抑制，具有保护作用。从海星的辐神经中提取出一种分子量小于 5 000 的多肽，具有 1015 个氨基酸残基， 能够调节卵子或精子的排放。最近有学者报道，海星的卵细胞胶状物中含有一种精子活化21肽 (sap)，能协同作用于精子，诱导顶体反应 。2002 年，ciasullo 报道了一种瓦努阿图群岛的海绵 renieran. sp. 的极性提取物具有免疫23调节活性，后来发现其中含有一环状三肽化合物 renieramide。这一代谢产物是专利of4949 (抗癌制剂) 家族中环肽的合成衍生物。这篇报道首次描述了从天然产物中分

20、离得到 这种代谢产物，并且利用波谱法和化学方法完成了它的性质鉴定。renieramide 有一个十六元环的骨架，连接一个特殊的联苯二乙醚的侧链 (天然产物 of4949 i-iv, k13 和 eurypamides也含有该侧链)。通过 nmr 确定了 renieramide 的三维结构模型。6海洋肽类毒素肽类毒素研究是海洋活性物质研究中发展最迅速的领域之一。海洋动物肽类毒素作为一种攻击或防卫的武器，往往含多种神经、心血管和细胞毒素，一般以神经毒素为主。它们经 分离纯化，具有很强的麻醉、强心，抗癌、抗菌和抗病毒作用，是开发研制用于神经系统、心血管系统疾病治疗特效药物的重要来源。海洋生物肽类毒素

21、具有毒性作用强、药效高、作24用剂量小等特点，而且分子量相对较小，容易通过基因工程技术进行大批量生产 。目前已知的肽类毒素有 40 余种。25horgen 等从一种夏威夷藻青菌 symploca hydnoides 中提取到一种具有很强细胞毒性的肽酯 (peptide ester) malevamide d (1) 和一种已知化合物 curacin d (5) 。i 的结构是通过nmr 和高分辩 ms/ms 来阐明的。通过对 i 的酸、碱水解产物进行手性 hplc 分析，部分 确定了它的立体化学结构。malevamide d (1) 对 p-388，a-549, ht-29 和 mel-28

22、细胞系均 有细胞毒性，而 curacin d (5) 的细胞毒性很弱。malevamide d (1) 是 isodolastatin h (2) 的类 似物，据报道后者是从海兔中分离出的产率较低的化合物。源于夏威夷藻青菌 s. hydnoides 的另一种产物 curacin d (5) 与已知的 dolastatin-10 都是 symplostatin-1 (3) 的类似物。262002 年，刘文华等完成了玫瑰红绿海葵 (sagrtia rosea) 触手中的多肽毒素等活性物质的 cdna 表达文库的构建，并作出初步的分析研究。这不仅有利于保存基因资源，还获3 期91于荣敏等：近年来海洋

23、生物活性多肽的研究概况与展望得了多个全长 cdna 克隆。此研究将为海洋生物功能基因文库的建立提供有价值的资料。从巴西的被囊动物海鞘中提取得到了两种细胞毒素：缩酚环肽 tamandarins a 和27b。2000 年，由合成 tamandarin a 的研究人员完成了化合物 tamandarin b 的全合成，并确定了其化学结构。另外，co1eman 等也从海绵 cymbasteta 属中发现了具细胞毒活性的多8肽物质，其结构中含有各种甲基、苯基、叔丁基修饰的氨基酸 。从腔肠动物红斑指水母chironex fleckeri 的触手中提取的毒素，静脉注射可引起红细胞溶解、心动过缓、房室传导28

24、阻滞和呼吸衰竭等。这些有毒物质在加热至 35 或被蛋白水解酶作用后失活 。7展望7.1海洋已成为多肽新药开发的资源宝库21 世纪的到来和中国加入 wto，给我国的经济建设带来了很好的发展机遇。但更应该看到，挑战与机遇并存，在某些领域 (如制药和汽车行业等) 甚至挑战要大于机遇。在制药行业，面临的最大问题是如何研制开发具有我国自主知识产权的创新药物，以及提供有 效、无毒、价廉的药物。如上所述，在地球上现存的 300500 万种生物中海洋占 80 % 以 上，因此，海洋生物物种的多样性及其所含物质的多样性和特异性使海洋药物成为天然药物 的巨大资源宝库，具有极大的开发潜力。近年来，世界各国的科学家们

25、发现了一大批高效的抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、镇痛 以及作用于心脑血管系统的海洋生物活性物质，其中部分次生代谢产物已进入临床研究阶段，如抗肿瘤药物 didemnin b, bryostatin 1, dolastatin 10, 抗炎药物 manoalide, luttarinllolu, 抗病毒药物 ara-a 和影响微循环过程药物 latruenlin a, purealine 等。我国广大医药科技工作 者在海洋药物的研制中也取得了很好的成果，特别是在海洋天然产物和半合成药物开发方 面，如藻酸双酯钠 (propylene glycol alginate sodium sulfate, ps

26、s)、海藻碘晶、海星胶代血浆、甘露醇烟酸酯、微藻硒多糖、抗癌新药“海力特”等的研制开发水平均较高。 随着人类社会的发展、环境的变化以及科学技术的进步，人类疾病谱已发生明显变化，各种新老疑难病症正严重威胁着人类的健康和生存。从海洋生物中获得的许多结构新颖、活性独特的生物活性物质将为研制全新结构的新药提供宝贵的“源头”化合物。7.2利用现代生物技术研究/生产海洋活性多肽将成为新的研究热点正如上述，人们已在海洋活性多肽的研究领域取得了很大的成绩，也研制开发成功了某些新药。但其研究范围仅局限在海绵、芋螺等少数几种生物体中，绝大多数海洋生物尚没有被开发利用。就已研究的海洋活性肽中，大多为海洋环肽，虽然其

27、作用都比较明确，但因其 结构复杂、活性成分含量低，以及多含 d 型氨基酸、多种修饰基团、封闭的 n 末端等特殊 结构，给研制开发增添了诸多困难，更是工业化生产难以逾越的障碍。所以，利用现代生物 技术 (如基因工程、细胞工程、发酵工程等) 大规模生产药用成分，为实验室药理测试、临 床实验，乃至新药批准后的患者用药提供大量的样品，将是海洋生物学家和医药学家们应该 共同思考和解决的重大课题。海洋药物基因工程主要是指将来自陆地的药物基因转入海洋生物中进行表达，或将海洋 药物基因转入陆地微生物、植物或动物中表达，或将海洋药物基因转入海水养殖生物中表 达。如海葵多肽毒素 ap-a, ap-b 和 ap-c

28、，它们都具有显著的强心作用，并有降血脂、抗血 凝、抑制血栓形成等作用，活性强于毒毛旋花苷，临床前景十分看好。但由于海葵中的多肽毒素含量极微，难以满足临床前及临床试验用药的需要。故科学家们将人工合成的 ap-b 的基因与 e.coli t4 噬菌体基因9 构建成融和基因，在 e.coli 中表达，得到了融和蛋白，经 过分离纯化、蛋白酶切等技术处理，获得高表达的 ap-b，其理化性质及生物活性与天然多肽毒素完全一致。7.3海洋多肽活性物质研究的必由之路纵观国内外海洋生物活性物质研究的成功范例，可以看出：( 1 ) 资源学研究是基础。尽管我国在该领域进行了不少的探索，但由于海洋生物种类繁多，投入的资

29、金又偏少，以及与陆生生物相比海洋生物资源调查的难度更大，加之从事该领域研究的人员严重不足等原因， 其研究的进展还不够快。我国沿海海洋药用资源的品种、分布以及民间、少数民族用药经验等的资源学研究有待加强。( 2 ) 通过政府宏观指导与参与、企业积极介入，以及广大海洋 学、医药学科研工作者之间的精诚合作，加强海洋药物应用基础研究的人、财、物投入力 度，使有研制开发前景的科研项目取得较大力度的支持，从而推动研究工作向纵深发展。( 3 ) 加强对有活性海洋多肽物质的知识产权保护，为研制开发我国具有自主知识产权的创新 药物奠定基础。总之，海洋生物活性物质的研究已成为开发研制具有自主知识产权新药的重要来源

30、之 一，如在美国国立肿瘤研究所每年筛选的 3 万个新的抗癌化合物中，有 5 来自海洋生物。因此，应用我国丰富的海洋资源，结合中医药的悠久用药历史和宝贵临床经验，动员各 学科科研工作者，利用现代生物技术方法和仪器设备，研制开发临床急需的新型药物，仍是 广大海洋科技工作者和医药研究工作者面临的共同任务。参考文献：1 陈冀胜. 海洋药物研究开发漫谈. 中国医学科学院学报j. 2001，23(5)：415-417.2 吴梧桐，王友同，吴文俊 等. 海洋活性物质研究若干进展j. 药物生物技术，2000，7(3)：179-18.3 luesch h, moore r e, paul v j et al.

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32、rine cyanobacteriumsymp loca sp. vp452j. nat. prod., 2002, 5 (1): 16-20.5 mitchell s s, faulkner d j, rubins k et al. dolastatin 3 and two novel cyclic peptides from a palauan collection of lyngbya majusculej. j. nat. prod., 2000, 63(2): 279-282.6 rashid ma, gustafson kr, boswell jl et al. haligrami

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34、on r j, ford j, lacey e et al. phoriospongin a and b: two new nematocidal depsipeptides from the australian marine sponges phoriospongia sp andcallyspongia bilamellataj. nat. prod., 2002, 5 (3): 358-363.11 luesch h, yoshida w y, moore r e et al. isolation, structure determination, and biological act

35、ivity of lyngbyabellin a from the marine cyanobacterium lyngbya majusculaj. j. nat. prod., 2000, 63(5)：611-615.12 luesch h, yoshida w y, moore r e et al. isolation and structure of the cytotoxin lyngbyabellin b and absolute configuration of lyngbyapeptin a from the marine cyanobacterium majusculej.j

36、. nat. prod., 2000, 63(10): 1 437-1 439.13 milligan k e, mrquez b l, williamson r t et al. lyngbyabellin b, a toxic and antifungal secondary metabolite from themarine cyanobacterium lyngbya majusculaj. j. nat. prod., 2000, 63(10): 1 440-1 443.3 期93于荣敏等：近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望14 qureshi a, colin p l, fau

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