肿瘤化疗相关方面必备知识课件

1、肿瘤化疗相关方面必备知识1 肿瘤化疗辅助用药的规范化应用肿瘤化疗辅助用药的规范化应用 肿瘤化疗相关方面必备知识2 抗癌化疗药物的不良反应抗癌化疗药物的不良反应 胃肠道反应 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、肾功能损害 神经毒性 泌尿生殖系统毒性 皮肤粘膜损害 局部刺激、静脉炎 过敏及其它的不良反应 肿瘤化疗相关方面必备知识3 化疗不良反应的结果化疗不良反应的结果 长期或暂时影响病人的生活质量 限制化疗的剂量和疗程 影响疗效 严重者可危及生命 肿瘤化疗相关方面必备知识4 化疗辅助用药的研制开发化疗辅助用药的研制开发 预防和治疗化疗的不良反应 对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响 安全，不增加病人的损害 使

2、用方便 价格低廉 目前大多数化疗辅助用药的作用范围都 相对较小，仅作用于不良反应的某一特 定方面 肿瘤化疗相关方面必备知识5 5-5-HT3 受体拮抗受体拮抗 剂剂 肿瘤化疗相关方面必备知识6 癌症患者对治疗不良反应严重癌症患者对治疗不良反应严重 性顺序性顺序( (评分评分) ) 不良反应 顺序(评分) 不良反应 顺序(评分) 呕吐 1(168) 持续疲劳 8(47) 恶心 2(156) 失眠 9(40) 脱发 3(108) 影响家庭 /伴侣 10(39) 顾虑将化疗 4 (96) 影响工作/家务 11(34) 在门诊化疗 5 (54) 焦虑/紧张 12(29) 需接受注射 6 (53) 扰郁

3、 13(26) 呼吸短促 7(49) 体重下降 13(26) 引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208 肿瘤化疗相关方面必备知识7 抗癌细胞毒药物致吐的强度抗癌细胞毒药物致吐的强度 轻度 VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA (10%) 轻-中度 MTX100mg 5-FU/=1000mg ADM/=20mg (10-30%) Ara-c20mg BLM VP-16 MEL 中度 CTX1000mg Ara-C202250mg VLB VM-26 L-ASP CCY MMC 中-高度 DDP75mg/m2 DTIC/=500mg CTX

4、=1000mg (60-90%) Ara-C2501000mg BCNU200mg CCNU/=75mgt MTX250mg PCZ 高度 DDP/=75mg/m2 DTIC500mg CTX1000mg (90%) Ara-C1000mg BCNU/=200mg HN2 CCNU/=60mg 肿瘤化疗相关方面必备知识8 常用抗癌药致吐的持续时间常用抗癌药致吐的持续时间 药物 持续时 间 DDP 172h DTIC 112h HN2 0.536h ADM 248h DNR 248h CTX 824h PCZ 824h MMC 172h ACD 1224h 亚硝脲类 224h 肿瘤化疗相关方面必

5、备知识9 化疗致恶心呕吐的主要因素化疗致恶心呕吐的主要因素 抗癌药的致吐性及剂量 性别，女性多见 嗜酒，酗酒者轻 以往化疗史，首程化疗者易控制 精神因素，焦虑扰郁者多见 肿瘤化疗相关方面必备知识10 迟发性呕吐迟发性呕吐 化疗后24小时以后发生，往往持续24 天， 高峰期大约在4872小时，可能有2093% 出现。 最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明 显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。 肿瘤化疗相关方面必备知识11 预期性呕吐预期性呕吐 以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过 严重呕吐及。 多由条件反射引起。 条件刺激：光线、味道、声音、护士的 衣着颜色。 可能有长期存在的现象(2年后仍可有

6、50% 病人持续)。 发生率7080%。 肿瘤化疗相关方面必备知识12 止吐药物的主要类型止吐药物的主要类型 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、 Metoclopramide) 丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol) 丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol) 吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine) 皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、 甲基强的松(Methylpredinsolene) 苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam) 肿瘤化疗相关方面必备知识13 化疗化疗 肠细胞受损伤肠细胞受损伤 5HT释放释放 肝门静脉肝门静脉（5HT3受体）迷走神经受体

7、）迷走神经 （5HT3受受 体）体） CTZ 呕吐中枢呕吐中枢 呕吐呕吐 外外 周周 中中 枢枢 X X 5-HT3受体拮抗剂的作用位点 肿瘤化疗相关方面必备知识14 5-5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 药名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea 肿瘤化疗相关方面必备知识15 Ondansetron与与 Metoclopramide 对急性呕吐有效率(CR+Major) Ondansetron(

8、%) Metoclopramide(%) P值 DDP 73 41 0.001 非DDP 74 54 0.001 放疗 100 70 0.001 肿瘤化疗相关方面必备知识16 Ondansetron 与与Metoclopramide 对迟发性呕吐的有效率(%) Ondansetron Metoclopramide P值 DDP 53 59 0.485 非DDP 83 66 0.001 放疗 92 79 5小时 每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解 片0.1mg，有效率67%，不用水服 不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热 感、舌麻、肝酶升高 无锥体外系反应(日本出之内) 肿瘤化疗相关

9、方面必备知识21 5-5-HT-3受体拮抗剂药代动力学受体拮抗剂药代动力学 参数参数( (健康志愿者健康志愿者) ) 参数 Zofran Kytril Novoban Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml (剂量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (10mg iv) 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO) (1mg PO) CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg (剂量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (主要代谢 物) 0.25

10、-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg (8mg PO) (1mg PO) (较少代谢物) T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时 7-9小时 (8mg PO) (1mg PO) (主 要代谢物) 肿瘤化疗相关方面必备知识22 5-5-HT3受体拮抗剂的药代动力受体拮抗剂的药代动力 参数参数( (癌症患者癌症患者) ) 参数 Zofran Kytril Novoban 口服生物利用度 56% 无报道 52-66% 蛋白结合率 70-76% 65% 59-71% 尿中排出原形药物 5% 12% 21-39% 老人中CL下降 是 是 否 肝功不良CL下降 是 是 是 肾

11、功不良CL下降 无报道 否 是 肿瘤化疗相关方面必备知识23 5-5-HT3受体拮抗剂的药代动力受体拮抗剂的药代动力 学参数学参数( (癌症患者癌症患者) ) 参数 Zofran Kytril Novoban CL 无报道 0.38L/h/kg 无报道 (剂量) (40ug/kg iv) 0.52L/h/kg (1mg bid po) T1/2 无报道 9.0小时 无报道 (剂量) (40ug/kg iv) 肿瘤化疗相关方面必备知识24 Novoban Zofran Kytril比较比较 化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT 主环 构特点 吡喃环 环 结构相同 5-HT3受 8.81 8

12、.07 8.42 亲和力强 体亲和力 分布容积 554 140 234 分布容积大 消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期 长 衰期 给药次数 1/日 3-4/日 1/日 给药次数少 肿瘤化疗相关方面必备知识25 5-5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐受体拮抗剂对急性呕吐 和迟发性呕吐的疗效和迟发性呕吐的疗效 急性呕吐 迟发性呕吐 有效率(%) 8090 50 肿瘤化疗相关方面必备知识26 5-5-HT3受体拮抗剂对中受体拮抗剂对中- -重度致重度致 呕性化疗止吐的疗效呕性化疗止吐的疗效 5-HT3受体拮抗剂 完全控制率 (%) 中度 致呕性 重度致呕性 化疗药 化疗药 Zofran 50

13、89 4658 Kytril 5076 4670 Novoban 75+/- 4773 Dolasetron 4483 4857 肿瘤化疗相关方面必备知识27 5-5-HT3受体受体+ +地塞米松地塞米松 止吐有效率：Zofran 64% Zofran+DXM 91% (p10 x 109为止。 G-CSF、GM-CSF不能与化放 疗同时应用。 肿瘤化疗相关方面必备知识37 CSFS的临床研究 以肿瘤疗效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒 性和医疗费用为目的。 恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、 睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。 GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿 瘤、抗炎、 促进创

14、伤愈合的相关研究。 肿瘤化疗相关方面必备知识38 氨磷订氨磷订 ( (Amifostine，Ethyol) 肿瘤化疗相关方面必备知识39 Ethyol作用机制作用机制 AKP活化 Ethyol WR1605 脱磷酸化基团 (含游离巯基) WR1605清除氧自由基、修复损伤的分子，并 可与烷化剂、铂类的活性基团结合保护正常组 织。 肿瘤组织 PH低，AKP含量少活性低。 游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺、 心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍。 肿瘤化疗相关方面必备知识40 Ethyol的临床应用的临床应用 减轻大剂量、多疗程DDP化疗行所致的 肾毒性为本药注册的适应症。 减轻血液学毒性尚有

15、待证实。 减轻神经毒性和耳毒性，目前的临床资 料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物 的神经毒性和耳毒性。 肿瘤化疗相关方面必备知识41 Ethyol的不良反应的不良反应 低血压 恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、 口腔金属味 偶有过敏、低血钙 肿瘤化疗相关方面必备知识42 Ethyol用法用法 剂量：910mg/m2 + NS 用法：患者卧床化疗前30分钟静脉滴注 15分钟，每35分钟量一 次血压， 如出现明显血压下降需暂 停输注。 肿瘤化疗相关方面必备知识43 双双 膦膦 酸酸 盐盐 肿瘤化疗相关方面必备知识44 晚期恶性肿瘤骨转移发生率晚期恶性肿瘤骨转移发生率 乳腺癌 65-75% 前列腺

16、癌 65- 75% 甲状腺癌 60% 宫颈癌 50% 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 肾癌 20-25% 肿瘤化疗相关方面必备知识45 骨转移类型骨转移类型 溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表 现为溶骨性病变，除原发的MM外，多 为实体瘤的腺癌转移而来 成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表 面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的 基础 混合性骨转移 肿瘤化疗相关方面必备知识46 骨转移疼痛骨转移疼痛 肿瘤相关因子释放破骨细胞活性 溶骨性骨质破坏 疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II TNF 肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织 肿瘤化疗相关方面必备知识47 骨转移的并发症骨转移的并发症 顽固性疼痛 功

17、能障碍 病理性骨折 脊髓压迫 高钙血症 肿瘤化疗相关方面必备知识48 双膦酸盐药理作用双膦酸盐药理作用 OH OH 双膦酸盐为焦磷酸盐类似物， 以 (C) 一个碳原子取代中间的氧 原子使 O= P- O -P =O 其能抵抗水解，一条侧链的部分 羟 基可使钙离子晶体和骨质无机 OH OH 监高度亲和，另一侧链的差别 使 不同 的双膦酸盐抗骨吸收的能力 焦磷酸盐 不同 肿瘤化疗相关方面必备知识49 双膦酸盐的药理作用双膦酸盐的药理作用 双膦酸盐与骨有高 度亲合力 优先转运 骨形成或吸收加速 部位 沉积 骨表面 破骨细胞摄取 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和 破坏 肿瘤化疗相关方面必备知识50 双膦酸

18、盐的药理作用双膦酸盐的药理作用 吸附在骨小梁表面 抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞 破骨细胞活性 肿瘤化疗相关方面必备知识51 不同类型的双膦酸盐不同类型的双膦酸盐 通用名 专用名 相对强度 目前状况 Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO) Clodronate Bonefos 10 FDA- HC (氯膦酸钠) (骨膦) 已完成III 期临床研究 Tiludronate Skelid 10 FDA-O Pamidronate Aredia 100 FDA- B&MM(IV (帕米膦酸钠) (阿可达) FDA-HC(IV) Alcdronate Fosamax 10

19、00 FDA- O(PO) (阿伦膦酸钠) (固邦) Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期 临床研究 (邦助力) Zolcdronate (择泰) 100000 已完成III 朝临床研究 肿瘤化疗相关方面必备知识52 帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病 人随机临床研究人随机临床研究 (n=382) 结果结果 帕米膦酸钠帕米膦酸钠 安慰剂安慰剂 P值值 90mg iv 1/月月 x 12 出现第一次并发症 中位时间 13.1月 7.0月 0.005 发生并发症患者比例 43% 56% 0.008 疼痛程度改变 0.046 体力状态评分 0.02

20、7 引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791 肿瘤化疗相关方面必备知识53 双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移 随机、双盲、安慰剂临床研究随机、双盲、安慰剂临床研究 作者作者 药物药物 病例数病例数 结果结果 P值值 Kanis 骨膦骨膦 133 骨骨M病例数少病例数少 于于 对照组对照组 (15/19 ) 无差异无差异 Van Holtcn- 帕米膦酸帕米膦酸 124 第一次影像学出现第一次影像学出现 Vcrzantvoort 二钠二钠 骨骨M的时间和转的时间和转 移数目移数目， 二组无明二组无明 显差异显差异 肿瘤化疗相关方面必备知识54 双膦

21、酸盐类药物临床应用双膦酸盐类药物临床应用 对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的 并发症 (病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、 高钙血症) 有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼 痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者 不应使用 辅助治疗研究结果很不一致，不推荐使用 可用于MM治疗 尚不能代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛 和局部放疗 肿瘤化疗相关方面必备知识55 双膦酸盐的研究方向双膦酸盐的研究方向 明确开始治疗和停止治疗的临床指征 用药疗程 明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作 用 与其它方法综合治疗骨转移的应用 肿瘤化疗相关方面必备知识56 帕米膦酸钠临床研究 (Hortobba

22、gyl) 382例晚期溶骨性骨转移乳腺 癌 帕米膦酸钠 安慰剂 P值 首次出现骨M 并发症中位时间 90mg iv 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24 13.9m 7.0m 0.001 骨M并发症比例 43% 56% 0.008 疼痛程度改善 0.046 体力状况评分改善 0.027 肿瘤化疗相关方面必备知识57 口服氯磷酸钠临床研究口服氯磷酸钠临床研究 (Patterson) 氯磷酸钠 安慰剂 P值 (1600mg po) 高钙血症 28 52 0.01 椎体骨折 84 124 0.025 椎体变形 168 252 0.001 各种晚期肿瘤骨转移病人随

23、机双盲安慰剂对照 肿瘤化疗相关方面必备知识58 双膦酸盐的不良反应双膦酸盐的不良反应 体温升高，流感样症状 一过性疼痛，一过性肌病、关节病 胃肠道反应 肾功损害 注射局部疼痛 肿瘤化疗相关方面必备知识59 美美 斯斯 钠钠 ( ( Mesna ) 肿瘤化疗相关方面必备知识60 Mesna药理作用药理作用 尿路保护剂预防IFO、CTX的出血性膀胱炎 血 浆中氧化 Mesna Dimesna Mesna、Dimesna具有很强的亲水性，尿 路中浓度高 游离 Mesna 磺酸基团 结合 结合 丙烯醛 4-羟基-Oxazaphophorine 代谢物 磷酸异恶唑代谢物的解毒剂 肿瘤化疗相关方面必备知识

24、61 Mesna临床应用临床应用 不影响IFO、CTX的疗效 与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8 小时静脉推注IFO剂量的20%。若IFO持续 输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到 IFO结束1224小时间 与HD-CTX (1.03.0g/m2)联合应用： Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX 前、后3,6,9小时静脉推注 既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受 过放疗患者 肿瘤化疗相关方面必备知识62 白白 介介 素素-11-11 ( (rhIL-11) 肿瘤化疗相关方面必备知识63 血小扳生长因子血小扳生长因子 促血小扳生长素(TPO) 干细胞因子(c-kit片段) 白细胞介素1,3,6,11 GM-CSF 肿瘤化疗相关方面必备知识64 IL-11生物学特性生物学特性 由原始骨髓基质细胞系产生 刺激原始造血干细胞生长 促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟 缓解骨髓抑制血小板减少，促进血小板 计数恢复 1997年美国FDA批准上市，商品名： Nemega 肿瘤化疗相关方面必备知识65 rhIL-11临床研究临床研究 93例第1周期化疗需输注Pt者随机分3组 rhIL-11 50g/kg、25 g/kg、安慰剂 50 g/kg组需再次输注血小板为9/17， 安慰剂组高达27/28 (p5万/mm2MT 9.3天 13.0天