第八章抗生素药物化学教学课件

1、 there have been few men like fleming in scientific research and perhaps his experience teaches all of us that nothing is too small to be overlooked, no pathway is too obscure not to be followed, no accidental occurrence should ever be dismissed without investigation. sir howard walter florey ernst

2、boris chain n s cooh ch3 ch3 nhc o o 6apa部分，不改变侧链部分，改变部分 n s ch3 ch3 cooh o xh rconh n s cooh o rconh a xh n o n s o n o o nh o x=-h 或och3 青霉素 penicillins x=-h 或och3 头孢菌素 cephalosporins 碳青霉烯 carbapenem 青霉烯 penem 氧青霉烷 oxypenam 单环 内酰胺 monobactam 青霉素青霉素 penicillins 头孢菌素头孢菌素 cephalosporins 青霉烯青霉烯 penem

3、氧青霉烷氧青霉烷 oxypenam 碳青霉烯碳青霉烯 carbapenem 单环单环内酰胺内酰胺 monobactam o n s n o hh ch3 ch3 coohh h 青霉素 benzylpennicillin 青霉素结构特征分析 n s cooh ch3 ch3 hh nh r o o valine 缬氨酸 cysteine 半胱氨酸 青霉素结构特征分析 cysteine 半胱氨酸半胱氨酸 valine 缬氨酸缬氨酸 青霉素的三维立体结构图 ch2conh s n ocooh ch3 ch3 o n s n o hh ch3 ch3 coohh h 青霉素g 从penicilliu

4、m 发酵得到 o n s n o hh ch3 ch3 coohh h oh 青霉素x 从penicillium 发酵得到 青霉素 g 从penicillium的发酵得到 青霉素 x 从penicillium发酵得到 o n s n o hh ch3 ch3 coohh h 青霉素k 从penicillium 发酵得到青霉素n 从cephalo sporium发酵得到 o n s n o hh ch3 ch3 coohh h oh nh2 h o o o n s n o hh ch3 ch3 coohh h 青霉素v 加入合成前体进行发酵 青霉素n 从cephalo sporium 发酵得到青

5、霉素k 从penicillium 发酵得到 青霉素v 加入合成前体进行发酵 o n s n o hh coohh h o nh s n o coohh h oh h+或hgci2 青霉酸 penicilloic acid o n h o h oh o 青霉醛酸 penaldic acid co2 o n h o 青霉醛 penilloaldehyde ph强酸性下或氯化 高汞条件下的反应 青霉酸 penicilloic acid 青霉醛酸 penaldic acid 青霉醛 peniloaldehyde ph等于4时的反应 碱性下的反应 青霉素g不能 口服，胃酸会 导致侧链的水 解和 内酰 胺

6、环开环，使 之失去活性。 o n s n o hh ch3 ch3 coohh h 易分解点 易分解点 o n nh2 o .pg-cooh.h2o n h .pg-cooh. 2 h2o 4 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素 线性高聚物 粘肽转肽酶 peptidoglycan transpeptidase 网状细胞壁 内酰胺类作用部位内酰胺类作用部位 青霉素结构和粘肽的d-丙酰胺-d-丙氨酸 （d-ala-d-ala)的末端结构类似 penicillin d-alanyl-d-alanin d-丙酰胺-d-丙氨酸 结构相似 n s cooh ch3 ch3 nhc o o 6apa部分，不改变侧链

7、部分，改变部分 侧链部分，改变部分侧链部分，改变部分 6apa部分，不改变部分，不改变 n s cooh ch3 ch3 nhcr o o 耐酸青霉素 r= r= r= o chc6h5 ch3 o chc6h5 c2h5 o chc6h5 nh2 1 2 3 1 苯氧甲基青霉素2 苯氧乙基青霉素 3 氨苄青霉素 耐酸青霉素耐酸青霉素 1 苯氧甲基青霉素 2 苯氧乙基青霉素 3 氨苄青霉素 n s cooh ch3 ch3 nhcch o o o ch3 h + 青霉素受酸作用示意图 青霉素耐酸作用示意图青霉素耐酸作用示意图 n s cooh nhr o o 耐酶青霉素 och3 och3 r

8、 甲氧苯青霉素 ch3 oc2h5 r 乙氧萘青霉素 n o ch3 r 苯唑青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 苯唑青霉素苯唑青霉素 甲氧苯青霉素 乙氧萘青霉素 名称取代基（r ）母体结构 奈夫西林 （nafcillin） 氯唑西林 （cloxacillin） 双氯西林 （dicloxacillin） 呋氯西林 （flucloxacillin） 耐酶的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素 no cl no cl cl no cl f o r n s n o hh ch3 ch3 coohh h n s cooh ch3 ch3 nhcr o o 广谱青霉素 ch nh2 ch cooh ch nh2 o

9、h r r r 氨苄青霉素 羧苄青霉素 羟氨苄青霉素 广谱抗菌素广谱抗菌素 氨苄青霉素 羧苄青霉素 羟氨苄青霉素 n o n s nh o o coona hh h2o 化学名为：(2s,5r,6r)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异 噁唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲 酸钠盐一水合物 又名：羟氨苄青霉素侧链为对羟基苯谷氨酸，有一个 手性炭，药用为右旋体，r构型。3个酸碱基团，水溶液 ph3.55.5。为优秀的内酰胺类抗生素。 利用penicillin g为原料在偏碱性的条件下，经 青霉素酰化酶进行酶解，生成6氨基青霉烷 酸（6apa), o

10、n s n o hh ch3 ch3 coohh h n s o hh ch3 ch3 coohh nh2 penicillin acylase 青霉素酰化酶 青霉素酰化酶 n s o hh ch3 ch3 coohh nh2 n s o hh ch3 ch3 coohh nh o h nh2 o cl h nh2 n s o hh ch3 ch3 coohh nh2 n s o hh ch3 ch3 coohh nh o r r o r oo dcc法 将侧链酸和6apa在有机溶剂中进行缩合，以 n，n二环己碳亚胺（dcc）作为缩合剂 半合成青霉素的成盐 青霉素类成盐时，因为内酰胺类对碱不稳

11、定，通常可 采用与有机酸反应成盐（如醋酸钠等）。 头孢菌素头孢菌素 c cephalosporin c 头孢菌素结构改造及各基团的影响 头孢氨苄合成 别名： 先锋霉素iv、头孢力新 从青霉素研究的有益经验中获得 由7-aca和苯甘氨酸相连接后得到的 第一个口服半合成头孢类抗菌素 头孢甘氨能够抑制绝大多数革兰氏阳性菌，但是 易氧化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物，所以， 现在换成头孢氨苄 cefalexin 头孢甘氨头孢氨苄 属第三代头孢菌素类抗生素 稳定内酰胺环 cefotaxime 的结构特点 广谱特点广谱特点 耐酶特点耐酶特点 cefotaxime 的稳定性 结构中甲氧肟基顺式（cis）比反

12、式（trans）大40100倍， 紫外灯下45分钟有50转化，4小时达到95%损失。 cefotaxime 的结构中c3位是乙酰氧基易水 解，7位结构改造得到一些药物 头孢甲肟 cefmenoxime 头孢曲松 ceftriaxone 图 cephalosporins 的构效关系 别名：青霉烷砜 舒巴坦应用形式 v与ampicillin 1：2混和使用，不稳定，易破坏。与 次甲基相连形成双酯结构。得到舒它西林 （sultamicillin） sulbactam 合成 工业生产上用6apa为原料，经重氮化，溴代氧化 得到6，6二溴青霉烷酸再经催化氢化得到舒巴坦。 6，6二溴青霉烷酸 他唑巴坦 t

13、azobactam 别名：棒酸 从链霉菌（streptomyces clavuligerus）得到的非经典的 内酰胺类抗生素，第一个用的内酰胺酶抑制剂 clavulanic acid是由内酰胺和氢化异噁唑骈合而成，且在氢化异噁唑氧原 子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，c6已无酰胺侧链存 在。克拉维酸环张力比penicillins要大得多。因此易接受内酰胺酶结构中 亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻内酰胺环时，导致其开环，形成亚胺结 构，再经互变异构生成isomer of clavulanic acid。 别名： 硫霉素 70年代中期由merck公司的研究人员在 链霉菌 strep

14、tomyces cattleya 发酵液中分离得到的第一个 碳青霉烯化合物。 属单环内酰胺类抗菌素 单环内酰胺类由此衍生而来，本身抗菌作用差，但对 酸碱酶稳定，未发生过敏反应，3氨基诺卡霉素进行结 构修饰，获得氨曲南为第一个单环内酰胺类抗生素。 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素 （金霉素、土霉素、四环素等）及半合成抗生素，其结构 均为菲烷的基本骨架。 土霉素 （oxytetracycline） r1oh r2oh r3ch3 r4h 金霉素 （chlotetracycline） r1 h r2oh r3ch3 r4ci 四环素 （tetracycline） r1h r2oh r3c

15、h3 r4h 6甲基4（二甲氨基）3，6，10，12，12a五羟基 1，11二氧代1，4，4a，5，5a，6，11，12a八氢 2并苯甲酰胺 四环素酸性下脱水反应 脱水物 四环素碱性下内酯化反应 四环素二甲氨基差向异构化 epimerization 差向异构体 4-epitetracycline 四环素和金属离子的反应 四环素分子中羟基、烯醇羟基及羰基，能与金属离 子形成不溶性螯合物。铁离子红色，铝离子黄色。 钙离子络合使牙齿变黄。 合成四环素类 脱氧土霉素脱氧土霉素 甲烯土霉素甲烯土霉素 二甲氨土霉素二甲氨土霉素 doxycycline 强力霉素强力霉素 a semisynthetic an

16、tibiotic, which is now the most popular of the tetracyclines. it is 90-100% absorbed on oral administration to fasting adults and its absorption is reduced by only about 20% when taken with milk or food. iv solutions of doxycycline have a ph of 1.8-3.3 to decrease calcium ion effects. 第一个发现的氨基糖甙类抗生素

17、，streptomycin由链霉胍， 链霉糖和n甲基葡萄糖胺组成。分子结构中有三个碱性中 心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。 kanamycin a r1nh2 r2oh r3h kanamycin b r1nh2 r2nh2 r3h kanamycin c r1oh r2nh2 r3h amikacin r1nh2 r2oh r3 nh2 oh o o oh oh nh2 nh2 o o oh oh nh2 oh o oh nh2 nh2 核苷化、磷酸化 核苷化 乙酰化 核苷化 磷酸化 乙酰化 gentamicin c1 r gentamicin c2 r gentamicin c1a

18、r sagamicin r 红色链丝菌产生的抗生素，包括a、b、c三种， a 为主要成分。由红霉内酯、去氧氨基糖、红霉 糖组成。 红霉素的结构特征 红霉素的脱水反应 螺旋酮 克拉定糖 红霉素衍生物 v水溶性小，形成红霉素乳糖酸盐供注射用。 红霉素衍生物 v红霉素酯类，去除苦味，适合儿童使用 螺旋霉素 spiramycin 由螺旋杆菌产生，有i、ii、iii三种成分，国内ii、 iii为主，国外与i为主。衍生物有乙酰螺旋霉素。 有米加链霉菌产生，含a1、a2、a3、a4四种 成分组成，以a1为主。 衍生物有乙酰麦迪霉素，国内有麦白霉素等。 n o oo oh oh oh o o oh o o n

19、 oh 阿齐霉素 azithromycin 辉瑞公司产品 o oo o oh oh oh o o oh o o n oh f 氟红霉素 flunithromycin o oo o o oh oh o o oh o o n oh 克拉霉素 clarithromycin o o o ch3o n o o n oh o n n n o 泰利霉素 telithromycin 第六节 氯霉素类抗生素 chloramphenicol antibiotics 氯霉素的来源 氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌 strptomyces venezuelae培养滤液中得到， 确立分子结构后次年即用化学方法合成，并

20、 用于临床。 氯霉素结构 chloramphenicol 化学名称：d苏式（）n（羟基甲基）羟 基对硝基苯乙基2，2二氯乙酰胺 氯霉素的光学异构 含两个手性碳，四个光学异构体，仅1r，2r（）或d（） 苏阿糖型（threo）有抗菌活性。合霉素（syntomycin）是氯霉 素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。 氯霉素的物理性质 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结 晶或结晶性粉末mp149152。本品在 甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微 溶。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度 +18.5+21.5在醋酸乙酯中呈左旋性， 比旋度-25.5。 氯霉素的抗菌谱 chloramphenicol对革

21、兰氏阴性及阳性细菌都 有抑制作用，但对前者的效力强于后者。 临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤 寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾 及尿道感染等也有疗效。 若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能， 引起再生障碍性贫血。 氯霉素的作用机理 本品的作用机制是主要作用于细胞核糖体50s 亚基(50s ribosomal subunit)，能特异性地阻 止mrna与核糖体结合。因chloramphenicol 的结构与5-磷酸尿嘧啶核苷相似，可与mrna 分子中的5-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作 用部位，使mrna与核糖体的结合受到抑制， 从而阻止蛋白质的合成。 chloramphenicol

22、还可抑制转肽酶使肽链不能 增长，因转肽酶可催化键合作用。大环内酯抗 生素的作用机制与此相似。 氯霉素的化学性质 在强碱性条件下（ph9以上）水解 在强酸性条件下（ph2以下）水解 硝基的还原 氯霉素碱性下水解 氯霉素在酸性下水解 氯霉素的还原（部分） 氯霉素还原（完全） 氯霉素的合成 对硝基苯乙酮 溴化 对硝基-溴代苯乙酮 氯霉素合成 对硝基-溴代苯乙酮与环六次甲基四胺成盐 氯霉素的合成 与盐酸水解得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，再与 甲醛缩合。 氯霉素的合成 氯霉素合成的关键步骤 d（）氨基醇的拆分交叉诱导结晶法 在（）氨基醇消旋体的饱和水溶液中，加入 d（）氨基醇作为晶种，适当冷却，结晶 成

23、长，析出d（）氨基醇结晶，迅速过滤， 得产品。然后用同样方法去除l（）氨基醇。 通过交叉结晶法达到分离的目的。 氯霉素的衍生物 琥珀氯霉素氯霉素的丁二酸单酯。 氯霉素衍生物甲砜霉素 甲砜基强吸电子基取代，抗菌活性增强， 副作用少，混旋体抗菌作用基本一致。 有关抗菌素市场信息 我国是青霉素盐的生产大国。90年代初，我国生产的青霉素 工业盐占世界市场的1/3。目前是45 过去青霉素工业盐的 价格一直维持在3036美元/十亿单位。90年代初27美元， 到现在为78美元。我国生产的盐酸四环素也是最大的。享 有“中国黄”的盛誉。 按金额计算，头孢和青霉素占抗菌素市场的70 。 印度是亚洲从事头孢菌素生产

24、的国家，目前印度的7aca产 量为亚洲第一。印度和韩国在“头c发酵锌盐裂解和7 aca生产”上至今领先于我国。印韩的大量生产使7aca价 格由200美元/公斤降到110美元/公斤。 另一原料7adca为6apa括环而成。所以，价格低廉，只 有70美元/公斤。 有关抗菌素市场信息 近年来世界抗生素市场的年平均增长率为8， 世界抗感染药物市场销售额为400亿美元。占 全球治疗药物的10。头孢菌素类占抗感染 药物市场的40。 山西威奇达药业生产抗生素7aca。阿莫西林 克拉维酸钾。 99药学班考题 17、天然青霉素类缺点有三个方面，它们是 _、_、 _。 写出penicillin g和 氨苄青霉素的

25、化学结构； 与penicillin g相比，氨苄青霉素的优点在于 其_。 99药学班考题 18、7aca的中文名称应该为_， 它是_的半合成原料。 19、抗菌素主要是由通过微生物发酵来生产，其中 只有_是发现后，就由化学合成生产， 而不用微生物发酵方法来生产。 20、天然四环素存在缺陷，主要是天然的四环素 _基团易发生脱水和内酯化，合成四环 素主要是去掉了该基团，使其更加稳定。 21、下列那一种抗生素不属于大环内酯类： a 红霉素、b、庆大霉素 c、麦迪霉素、d、螺旋霉 素 99药学班考题 17、天然青霉素类缺点有三个方面，它们是 _、_、 _。 写出penicillin g和 氨苄青霉素的化学结构； 与penicillin