第十讲多剂量给药

1、第十章多剂量给药 临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满 意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。但多数疾病是需要多次给药才能达 到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。多剂量给药又称重复给药，是指按 一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药 浓度范围内的给药方法。 多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求 算，也可用叠加法求算。 第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系 一、单室模型静脉注射给药 一）多剂量函数 cSS Cmax (Cl)max t 单室模型n次给药C-t曲线 第一次给药(XI) max=X 0

2、当给药时间间隔为T时(Xi) min=XoeT 第二次给药时 (X2 ) max= (Xi ) min+Xo =Xoe-k + Xo= Xo (1+e-kT) (X2) min= (X2)max 吐 Xo ( 1+尹) 尹 第三次给药时 (X3 ) max= X0 ( 1+尹)寸袄0 -k t-2 k t =Xo (e + e +1) -k t-2k t =Xo (1+e + e ) -k t-k t -2k t、 -k t (X3 ) min= (X3)max e = Xo (1+e + e ) e 第n次给药 -k t -2k t- (n-1) k t (Xn) max= Xo (1+e

3、+ e + +e -k t -2k t- (n-1) k t、-k (Xn) min= Xo (1+e + e + +e ) e 13 我们看1、尹、严 为1,第n项为,n-1）k、根据等比数列前 e-（n-1 ）k、是一组公比为e-kT的等比数列，其首项 n和的公式则有： 1 eke-2-ke-(n-1)k -(n -1)k. -k-nk. 1 - e e 1 - e -k-k. 1 - e1- e (X n ) max (X n ) max 1-e-nk Xo厂厂 1 - e V e-nk 1 - e 1 - e-nk - 式中W 就是多剂量函数，用 ）多剂量给药血药浓度与时间的关系 r表

4、示，n为给药次数，t为给药周期。 前面讲到的多剂量函数，可以说就是 量相同的前提下，多剂量给药的体内动态规律可以用相应的单剂量公式经一定转 换成多剂量公式。 个转换因子，在等时间间隔，维持剂 对多剂量静脉注射给药，第n次给药的血药浓度Cn与时间t的关系就等于 单剂量给药的函数式与多剂量函数的乘积，即： C 二 C 1 - e-nk * ekt Cn Co _ e-k e 三）稳态血药浓度 多剂量给药时，随着n的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时, 血药浓度不再升高，随每次给药做周期性的变化，此时药物进入体内的速度等于 体内消除的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度或坪浓度，记为 Css。

5、 1 _ e-nkl J = nmCn 二”叭(6二厂e-kt) C ss 二 Co nTo、 1, -kt -k . e 1 - e 四）稳态最大血药浓度 如图，在一个给药周期（ 水平范围内波动。当t = 0时, T内，稳态血药浓度也有波动，会在一个恒定的 ss 就是稳态最大血药浓度，以Cmax表示。 = C0e-k 五）稳态最小血药浓度 当t =工时，即达到稳态血药浓度以后，经过一个给药周期时的血药浓度, 为稳态最小血药浓度，以 emSn表示。 Css min =Co e kt 六）坪幅 坪浓度的波动幅度称为坪幅 ss max ss -C min -k 1 - e -k 1 - e -k

6、e ss ss C max - C min Co 七）达坪分数 是指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数，以fss（n） 表示。它的引入，主要是为了回答用药多长时间或多少个给药周期才能接近坪浓 度，达到坪浓度的什么程度这个问题。 ss(n) Cn C ss 1 _ e-nk - C 1 ee-kt Co-k. e 1 - e 1 -nk e Ce-kt Co1_e-k e t1/2=0.693/k ss(n) /-0.693n =1 _ e /t1/ 2 移项，取对数，整理，得 2.303 k lg(1- ss( n) 或 V = -3.32切2 lg( 1 - fss(n)

7、八）蓄积系数 又叫累积系数，或称蓄积因子，指坪浓度与第一次给药后的浓度的比值，以 R表示。 ss -k -kt e Ce-kt 1 1 - e-k 、单室模型血管外给药 ）多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系 我们已经介绍过，多剂量函数是一个转换因子，n次给药后的血药浓度Cn 1 e-nk a - 1 一 ec-kat e ) 1 - e 与时间t的函数关系式，就是在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中， 将每一个指数项乘以多剂量函数，该函数的速度常数与指数项的速度常数相同。 CkaFXo (1_e-nkkt n 一 V (ka - k)( 1 e-x )稳态血药浓度 多剂量血管外途径给

8、药与静脉注射给药一样, 随着给药次数的不断增加, 内药物不断积蓄，当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。 ss lim C lim kaFX -kt -kat ss n kaFX n x：V(ka - k) -k V(ka _ k)(1 _ e-k -kt -k -k 三）稳态最大血药浓度与达峰时 多剂量血管外给药，由于由于有一个吸收过程，每一个给药周期内，峰浓度 不象静脉注射给药那样，紧跟在给药之后，而是在两次给药间隔内的某一点。 求 其最大血药浓度与达峰时，就是求函数的极大值，也就是求它的一阶导数，并另 其等于零，得: tmax ka(1-e) 1 ka Jn k(1 _ea )

9、ka k -k t-ka t 1-e 1-e ka(1d) e k(1 -e) 因此稳态时的达峰时小于单次给药的达峰时。 将tmax代入，求得: C ss C max kaFX o , e-ktmax V(ka - k)(1 - e-k _ -k at max e -k e -) ka k，该式可简化为: FXo ( C ss C max c-ktmax e 四)稳态最小血药浓度V1 -e 当t=T时，为稳态最小血药浓度。 kaFXo (1 V (ka - k) (1 - e-k a 八0 e-k da) e-k- e-ka -k . -ka . e -e a (1-eka )-(1-ak)

10、1 1_e 1-e-k(1-akyi-e-kJ(1-e-“)(1-e-kT1-e-1-尹 kaFX o Css min (1-) V(ka -k)U-e-k1-e-ka- 五) 达坪分数 多剂量血管外给药，达坪分数可用给药周期内平均稳态血药浓度计算。 1 - 0Cn(t)dt f- ss(n)1 0Css(t)dt 六) 蓄积系数 多剂量血管外给药，体内药物蓄积程度与该给药周期内的时间有关，不同时 刻蓄积程度不同，通常以最低坪浓度为标准计算。 Fx n ssmi c ln m c Fx 1 /.V 三、双室模型多剂量给药 双室模型多剂量给药，n次给药后的血药浓度与时间的关系，等于在单剂量 给药

11、血药浓度与时间的函数关系式中， 每一个指数项乘以多剂量函数，该函数的 速度常数与指数项的速度常数相同 iv: Cn 1 e -n:- A； B(1)e e i 血管外: Cn L( 1 - e-： )b M( nk a Y )L NJ)严 四、利用叠加原理预测多剂量给药血药浓度给药 具有线性药物动力学特征的药物，多剂量给药后的血药浓度，可以从单剂量 给药后相应浓度预测。认为每一剂量不受其它任何剂量的影响而独立发挥其作 用,且每个间隔内药物吸收的速度与程度及平均全身清除率相同，这样只需要简 单叠加即可预测血药浓度。 第二节平均稳态血药浓度 从多剂量给药的C-t曲线可以看出，在达到稳态后，其血药浓度亦有波动， Css仍然是时间t (0t k时，上式可简化为： 1 Xo - e_k Xo 当t1/2时，同样得 X；二 2Xo )双室模型药物负荷剂量求算 静脉注射和血管外给药均可推导出: Xo