肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎探究进展

1、肿瘤坏死因子抑制剂治疗 类风湿关节炎的研究进展 张志红 吴小华 王志辉 摘要目的：探讨肿瘤坏死因子（TNF-a）抑制剂治疗类风湿性 关节炎（RA的作用机制及效果。方法：通过 4种不同厂家生产 的TNF-a抑制剂药物，在临床中应用的结果进行统计分析。 结果: TNF-a抑制剂治疗RA的疗效明显优于其他药物，特别是对常规 治疗无效的关节强制性脊髓炎患者有利。 结论：随着TNF-a抑制 剂的开发和应用，为RA的治疗提供了新的前景。 关键词 ：肿瘤坏死因子抑制剂；类风湿性关节炎；研究发展。类风湿性关节炎是以关节膜慢性、进行性炎症损害为特 征，进行性、侵蚀性的关节炎为主要临床表现的慢性致残性 自身免疫性

2、疾病。肿瘤坏死因子（ Tu-mor necrosis factor alpha, TNF-a ）被认为在 RA 的发展中具有重要的作用。近 年来，随着TNF-a抑制剂的发展和使用，RA的治疗进入一个 崭新的时代，本人就近年来 TNF-a 抑制剂英语 RA 的治疗进 行总结。1 TNF-a及其治疗RA机制TNF-a 是一种促炎性细胞因子，在免疫反应、验证和损 伤反应中起着重要作用，在影响细胞增殖和细胞凋亡的同时 还能影响多种正常细胞的生成分化，并与其他细胞因子一起形成复杂的免疫网络1。RA滑膜细胞及滑膜组织中浸润的单核细胞、巨噬细胞、 淋巴细胞等产生大量的细胞因子 2 ，这些 细胞因子通过作用于

3、多种细胞并相互调节，形成一个复杂的 网络，网络的失衡促进了 RA的发生和发展。TNF-a是活动期 RA滑膜中的主要细胞因子之一，主要由滑膜巨噬细胞产生。 他能刺激滑膜成纤维细胞增生，分泌白介素（ IL-6 ）、粒-巨 噬细胞集落刺激因子（GM-CSF、趋化因子以及基质金属蛋 白醇和前列腺素等效应分子，在RA的发病中起着极其重要的作用 3 。同时 TNF-a 可激活血管内皮细胞、增强内皮细胞 黏附分子的表达，是血液中的白细胞通过黏附分子相互作用 被汇集到关节腔而诱发炎症。RA病理损伤主要涉及的细胞群包括T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、滑膜成纤维细胞、软骨细胞等，表现在细胞 活化、增殖、分化、凋亡

4、、蛋白表达等多个环节障碍。致炎 细胞因子作为街介导炎症、 细胞生长和激活的重要作用在 RA 的发病机制上发挥作用，趋化因子、黏附因子、蛋白酶分子 等与RA发病也密切相关。TNF-a可促成滑膜细胞、 软骨细胞 合成并释放前列腺素 E2（PGE2）和胶原酶，它们引发滑模炎症 反应、软骨基质的崩解，而局部免疫复合物和有利的胶原等 分解产物，朿U激TNF-a合成，以致形成一个恶性循环。TNF-a 促成人软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活剂使蛋白溶酶原 转化成纤维蛋白溶酶而降解纤维蛋白，加速胶原的分解代谢。2 TNF-a 抑制剂的开发与应用TNF-a抑制剂作用是特异性地拮抗 TNF-a、抑制TNF-a, 从

5、而控制RA的病情进展。目前已批准上市的 TNF-a抑制剂 主要有 Golimumab、 Infliximab 、 Adalimumab 和 Etanercept 等。2.1 GolimumabGolimumab（GNTO 148）于 2009 年由美国食品与食物管理局（FDA批准，用于成人中度与重度活动型RA银屑病关节炎（PsA）及强直性脊柱炎（AS的治疗。Golimumab为人 抗 TNF-aIgG1 单克隆抗体，能够靶向中和可溶性和跨模型的 TNF-a 活性。 Golimumab 的给药剂量为每 4 周 50 100mg。 Golimumab 区别于其他产品的主要因素在于给药方便，只需 每

6、 4 周 1 次皮下注射，而 Infliximab 需要每 8 周 1 次 2 小 时的持续静脉输注， Adalimumab 和 Etanercept 需要每隔 1 周皮下注射。 Golimumab 最早于加拿大上市， 2008 年 3 月在 欧盟提出申请， 2008 年 6 月在美国提出上市申请， 2009 年 下半年由西安杨森在中国推出。Golimumab 的 5 项 III 期临床试验结果中， 4 项试验（GO-REVEAL,GO-RAISE,GO-FORWARD,GO-AFT到一级评 价终点，1项GO-BEFOR未达到一级品价终点。GO-REVEAL 试验显示， Golimumab 对

7、使用甲氨蝶呤（ MTX） . 柳氮磺吡啶 等病情改善型抗风湿药治疗无效的银屑病关节炎患者有利。GO-RAISE试验结果显示，Golimumab对常规治疗无效的关节 强硬性脊椎炎患者有利；GO-FORWAR试验同样显示，其对MTX无效的 RA患者有利。GO-AFTER试验研究结果表明， Golimumab对已使用一种抗-TNF药治疗无效的RA患者有利。 但是在 GO-BEFOR裟验中发现，对从未用过MTX的患者，Golimumab加MTX在统计学上并不比但用MTX的利益更为显著。2.2 Infliximab商品名：Remicade,由 Johnson&Johnson 公司开发，1999 年11月

8、10日首次获得FDA批准用于RA治疗。它是TNF-a 的人鼠嵌合 （含 25%鼠蛋白和 75%人蛋白） IgG1 单克隆抗体， 通过结合具有生物学活性的可溶性和跨膜型TNF-a，抑制TNF-a 与受体的结合。 Infliximab 的半衰期为 8.09.5d, 静 脉滴注时间不小于 2h, 标准治疗剂量为 3mg.kg-1, 开始以 0 周、2周和第 6 周为负荷量治疗，以后每 8周用 1 次维持治 疗。2006 年，在北京协和医院、解放军总医院、中日友好医院、上海仁济医院等开展的一项关于Infliximab 治疗RA随机 、 双 盲 、 平 行 、 多 中 心 临 床 试 验 研 究 结 果

9、 显 示 ， Infliximab+MTX 治疗RA的疗效明显优于但用 MTX的疗效， 能迅速改善关节肿胀数、关节触痛数，晨僵时间、疼痛视觉模拟评分（VAS及疲乏VAS评分、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESP等RA指标。2.3 AdalimumabAdalimumab, 商品名 Humira, 于 2002 年 12 月由美国 FDA 批准，它是第1个人抗TNF-a单抗，它通过与 TNF-a特异性 结合以阻断其与 P55和P57细胞表面TNF-a受体的相互作用。 当存在补体时 Adalimumab 在体外还溶解表面表达 TNF-a 的 细胞。由 Abbott/CAT 公司开发。 2002 年

10、12 月 31 日，获 FDA 批准用于治疗对 1 种或多种抗风湿药治疗疗效欠佳的中重度 活动性RA有临床研究表明，在病程长的难治性RA患者应用 Adalimumab 治疗 1 年半时间，其生活质量得到明显改善。 与 Infliximab 一样， Adalimumab 单抗也是抗肿瘤坏死因子 - 单克隆抗体，临床疗效也与 Infliximab 相当，但不同的地 方是它是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子 -IgG, 单克隆 抗体，比 Infliximab 有较低的免疫原性，较少引起自身免 疫样综合征。它可高亲和力的结合人 TNF-a 的细胞，仅破坏 其与受体结合，溶解表达 TNF-a 的细胞。推

11、荐的药物剂量是 40mg，隔周1次，皮下注射，可与 MTX等联合使用或单独使 用，单独使用是可每周用药一次。 Adalimumab 吸收缓慢，到 达峰浓度约需 130h, 半衰期为 16d。2.4 EtanerceptEtanercept 为美国惠氏药厂产品，商品名 Etaner ，其 机制为竞争性和血中 TNF-a和细胞表面TNF-a受体结合，进 而降低其活性。 Etanercept 除了可与TNF-a结合外还可以与 TNF-B高效结合，通过阻断 其与各自的天然配体结合，抑制TNF-a和TNF-B的作用。此外，Etanercept还可以调节 E-选择素、细胞间黏附分子 -l(ICAM-1)

12、、IL-6 及基质金属蛋白酶-3( MMP-3的表达。 3 结语近年来，对于 RA 治疗药的研究发展十分迅速，新药和 新疗法层出不穷，极大的改善了患者的预后，但仍缺乏特异 性治疗方法。 同时， 药物的不良反应和远期疗效均令人担忧， 从而限制了其使用范围。所以，在未来的研究中，一方面应 继续深入研究类风湿疾病发展进程中关键的物质和机制；另 一方面，应从疾病发病机制的病理生理基础出发，利用生物 技术来开发高效、低毒的生物药品，以治疗和预防RA为众多类风湿患者带来福音。利用细胞因子作为免疫治疗 RA 的 靶分子，是RA免疫治疗的重要手段，随着TNF-a抑制剂的开发和应用，为 RA的治疗提供了新的前景。参考文献1 Feldmann M,Maini RN.Lasker Clinical MedicalResearch Award.TNF defined as a therapeurie target forrheuma-toid arthritisand other autoimmune diseasesJ.Nat Med,