甲磺酸帕珠沙星滴眼液的制备及其质量控制

1、甲磺酸帕珠沙星滴眼液的制备及其质量控制甲磺酸帕珠沙星 （pazufloxacin mesilate） 是日本富山化学 工业株式会社研究开发的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于2002 年4 月在日本首次上市。甲磺酸帕珠沙星具有抗菌谱广、抗菌活性 强的优点， 不仅对革兰阴性菌具有良好的体外抗菌活性， 而且对 革兰阳性菌的抗菌活性较其他喹诺酮类药物明显增强， 尤其是对 厌氧菌、支原体有较强的抗菌活性 1 ，2 。目前国内市场上只 有甲磺酸帕珠沙星针剂， 根据临床需要， 我们研制了甲磺酸帕珠 沙星滴眼液， 并建立了其质量控制方法。 本制剂主要用于敏感菌 引起的眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎、角膜炎、角膜溃疡

2、及 术后感染。1 仪器与试药1.1 仪器岛津LC-10AD型高效液相色谱仪；SPD-10A型紫外检测器； SCL-10A型控制器；C-RTA型色谱数据处理机。1.2 药品甲磺酸帕珠沙星原料（浙江司太立制药XX公司，批号：20061106）;甲磺酸帕珠沙星对照品（江苏亚邦医药XX公司，含量 99.9%）；氯化钠（江苏南通勤奋制药厂， 批号： 20060102）； 羟苯乙酯（广州气体厂XX公司，批号：20051010）;所用试剂为 分析纯。2 制备方法2.1 处方甲磺酸帕珠沙星 3.0 g ，氯化钠 8.5 g ，羟苯乙酯 0.3 g ， 注射用水加至 1 000 ml 。2.2 制备取羟苯乙酯溶

3、解于适量热注射用水中， 加入氯化钠搅拌使溶 解。添加适量注射用水，再加入甲磺酸帕珠沙星，搅拌使溶解。 过滤，自滤器添加注射用水至1 000 ml，混匀，100C流通蒸汽灭菌 30 min ，放冷至室温，无菌分装即可。3 质量控制3.1 性状本品为淡黄色澄明液体。3.2 鉴别321取本品含量测定项下溶液，在249、335 nm波长处有最大吸收。3.2.2 本品显有机氟化物的鉴别反应 3 。3.3 检查取本品检测其pH值应为5.07.0。3.4 含量测定3.4.1 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以乙腈 -1 0%甲磺酸溶液 -1.0 mol/L 磷酸氢二钾溶液 -水（10?7?153）

4、（ 用 三乙胺调节pH值至3.0） （ 30?170）为流动相，流速2.0 ml/min， 柱温2025C，进样量为 20卩I，测定波长范围 200500 nm, 检测波长为249 nm。（按照分光光度法在 200500 nm的波长范 围内扫描，结果表明，本品在249、335 nm波长处有最大吸收， 因在 249 nm 处吸收系数相对较大，故选 249 nm 为检测波长。）3.4.2 溶液的制备3.4.2.1 对照品溶液： 取干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，用流动相制成每1 ml含约40卩g的溶液，作为对照品溶液。3.4.2.2 供试品溶液及空白溶液： 精密量取甲磺酸帕珠沙星 凝胶适量，

5、用流动相制成每 1 ml中含约40卩g的溶液，作为供 试品溶液；按处方方法制备不含甲磺酸帕珠沙星的空白溶液。3.4.3 标准曲线的制备 精密称取干燥至恒重的甲磺酸帕珠 沙星对照品适量，用流动相配制 20.0、 30.0、 40.0、 50.0、 80.0 it g/ml的系列标准溶液，分别量取 20卩I注入色谱仪记录色谱 图，以浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标，绘制标准曲线，得 回归方程 A=50 691C-5 707 ， r=0.999 9 ，结果显示本品在 20.080.0 t g/ml 浓度范围内线性关系良好。3.4.4 精密度试验取“ 3.4.2 ”项下对照品溶液于 1 d 内 0、

6、4、8、12、16 h和连续5 d在“ 341 ”条件下分别进样 20 t I , 结果日内、日间 RSD分别为0.75%、0.93%。3.4.5 回收率试验 精密称取甲磺酸帕珠沙星对照品适量置50 ml 容量瓶中，按处方比例加入空白全辅料，加流动相溶解、 定容, 摇匀后吸取 5 ml 置于 100 ml 容量瓶中，加流动相溶解、定容。精密量取续滤液 20卩l进样，测定含量，得平均回收率为 98.53%, RSD=1.77%( n=6)，见表 1。3.4.6 重现性试验按样品含量测定方法，测定同一批样品(批号 060618)，结果含量平均值为 97.7%， RSD=1.32%(n=6)。3.4

7、.7 样品含量测定精密称取甲磺酸帕珠沙星滴眼液 1 ml 置于 100 ml 容量瓶中，加流动相溶解、定容 , 摇匀，精密量取续 滤液20卩I注入色谱仪测定含量，经测定批号为061113、070421、 070704三批样品的含量分别为标示量的 98.5%、96.2%、101.1%。3.5 稳定性试验取本品包装完好、 于室温避光条件下放置 12 个月的样品(批 号为 061113)，观察其外观颜色无变化；参照“ 3.4.7 ”项下， 测定含量为标示量的 98.6%。结果表明本品性质稳定。3.6 刺激性试验取体重为 2.03.0 kg 健康家兔 5只，每天 2次分别于每只 家兔一侧眼内滴入本品， 另一侧同时滴入生理盐水做对照。 记录 给药后 6、 24、 48、 72 h 和连续 7 d 的兔眼局部反应情况，结果 无发红、充血现象，表明本制剂无刺激性，眼用安全。4 讨论本制剂使用的甲磺酸帕珠沙星是其甲磺酸盐， 性质稳定， 溶 液呈弱酸性，不用加入其他物质调节， pH 值就可在合格范围之 内。甲磺酸帕珠沙星在化学结构上作了重要的改变，将 C-10 上 传统的ClN键改变成C-C键，临床表现出很高的安全性， 体内 外试验表明，它对 W和G-需氧菌有良好的抗菌作用4。在临 床应用时， 根据需