糖尿病治疗药物概述

1、糖尿病治疗药物概述吴俗摘要：由于糖尿病患病率得急剧上升，世界各国在现有治疗糖尿病药物基础上加 大科研力度，不斷有新得药物投入生产与应用临床，以减少糖尿病并发症，提高患 者生活质量。本文以国外相关文献为基础，将目前临床使用得糖尿病治疗药物进 行归纳与总结，以望为临床合理用药及研制开发新药提供参考。前言：糖尿病(d i abetes me I I i tus, DM)就是一种由于胰岛素分泌缺陷与/或胰岛素 作用障碍所致得以高血糖为特征得代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊丸等可 导致全身组织器官，特别就是眼、肾、心血管及神经系统得损害及其功能障碍与 衰竭。糖尿病就是一种全球性得高发病，据世界卫生组织

2、预测，到2025年全世 界糖尿病患者将达到3亿，其中2、3亿在发展中国家。但就是糖尿病得患病率近 年来迅速上升，根据国际糖尿病联盟(IDF)估计，2012年全球糖尿病人已经超过3 亿，这一数据将世界卫生组织得预测提前了 15年。中国近期一项流行病学调查 报告表明，中国糖尿病患病率高达9、7%,远高于全球平均患病率6、4%,按此患病 率估算，我国糖尿病患病人数已超过9000万，即我国糖尿病患病人数约占全球糖 尿病人数得1/3,并且还有约1、5亿得糖尿病危险人群。糖尿病主要分为1型与2型糖尿病，其中1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mel I itus, T1DM)就是一种由于胰岛0细胞

3、破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮 症倾向得糖尿病。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mel I itus, T2DM)主要就是由于 胰岛3细胞功能障碍与胰岛素抵抗而字致得，并且随着病程得发展,2型糖尿病 往往伴随着胰岛3细胞功能得损伤直至凋亡勺，2型糖尿病大约占全球糖尿病 患者总数得90%-95%o目前针对1型糖尿病得治疗手段主要就是胰岛素治疗，而2 型糖尿病得临床治疗手段主要就是使用口服降糖药物。但就是目前应用于临床 得口服降糖药物仍然具有很多缺点，它们得作用机理主要就是通过促进体内胰岛 素分泌，增加胰岛素得敏感性，或者通过抑制二肽基肽酶(DPP-IV)来增加内源性 GLP-1得水

4、平，从而实现降低血糖得目得。但就是它们得缺点就是只能抑制血糖 水平过高，无法阻止3细胞凋亡，只能治标不治本”，无法从根本上逆转糖尿 病病程得发展。然而，近年来随着对胰高血糖素样肽T及其类似物得深入研究， 已经有胰高血糖素样肽-1类似物药物上市，临床结果显示胰高血糖素样肽T类 似物药物能够从根本上逆转糖尿病得病因，阻止0细胞凋亡，促进3细胞增殖与 分化，有望从根本上治疗2型糖尿病，为糖尿病治疗药物得开发开拓了一个崭新 得领域。1、目前临床使用得降糖药物现有得一些口服降糖药物就是目前治疗糖尿病得主要方法。主要有：1、促 胰岛素分泌得磺酰腺类降糖药（如格列美腺/gl imepi r ide）,其通过

5、抑制3细胞 ATP依赖性得钾通道，使K*外流，3细胞去极化,Ca内流进而诱发胰岛素分泌。此 外，还可增强胰岛素与其受体得结合，解除受体后胰岛素抵抗得作用，使胰岛素作 用加强。非磺酰腺类抗糖尿病类药物（如瑞格列奈），其作用机制与磺酰脉类药物 类似，也就是通过促进胰岛素得分泌达到降糖效果，但该类药物与磺酰脉受体结 合与分离得速度更快，因此可以改善胰岛素早时相分泌同时还能够减轻胰岛3 细胞负担。2、提高胰岛素敏感性得药物如PPARy激动剂或PPAR y / a双重 激动剂瘗哇烷二酮类药物（如罗格列酮/rosigl itazone）,本类药物通过提高靶.组 织对胰岛素得敏感性进而提高组织利用胰岛素得能

6、力，改善糖代谢及脂质代谢， 可以一定程度得降低空腹及餐后血糖，并且还具有一定得胰岛0细胞保护作用 。3、双孤类（如二甲双加），双加类药物由于并不刺激胰岛3细胞，所以对正 常人无明显作用而对II型糖尿病人具有明显降血糖作用。它主要通过促进外周组 织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出与延迟葡萄糖在肠道吸收来达 到降低血糖得作用l，0_,o 4、 a-糖苗酶抑制剂（如阿卡波糖），本类药物主要通过 竞争性抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶与麦芽糖酶，阻断1, 4-糖苗键得水解，延缓蔗 糖、淀粉与麦芽糖在小肠降解成葡萄糖来达到降低餐后血糖得作用问。但由于糖尿病病因得复杂性，虽然这些口服降糖药物得疗效确切，

7、可就是也 存在很多不足。1、磺酰豚类降糖药物治疗II型糖尿病得药理机制为非葡萄糖依 赖性，容易造成低血糖；而且由于磺酰脉类药物就是通过阻断胰岛3细胞上得钾 通道，促进胰岛素分泌，这易引起胰岛3细胞得进一步损伤，可能促进糖尿病病 程得发展，还会引超继发性失效，许多患者治疗后出现快速耐药性。同样，非磺酰 腺类降糖药物治疗也容易造成低血糖刚。2、瘗哇烷二酮类药物可能引起体重增 加与周围性水肿并诱发心力衰竭，对老年人及心脏功能不好得人，需要避免使用 该类药物，另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少冋。3、双脈类降糖 药如二甲双弧一般虽然耐受性较好，但有时会出现剂量相关得胃肠道副作用，且 肝、肾功能

8、障碍者还有发生乳酸酸中毒得危险问。4、a-糖苗酶抑制剂如阿卡波 糖，由于这类药品得主要作用机理为延缓食物得吸收，尤其就是多糖类食物，故本 类药品只适用于东方型饮食，即以米，面等为主食得人群；而不适用于西方型饮食, 即以肉类，蛋类等高蛋白高脂肪食物为主食得人群，并且此类药品容易造成胃肠 道不良反应冏。此外，以上口服糖尿病药物在治疗II型糖尿病症中其就大得不足 就是无法逆转糖尿病得病因，即“治标不知本”，对于胰岛B细胞得生长、分化、 增殖无明显作用。2、DPP-IV抑制剂类降糖药物DPP-IV能迅速且特异性地水解N末端含有脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)得肽 链，使 体 内 多 种 激 素 灭

9、活， 包 括 SDF-1 (1 -68), GLP-1 (7-36), BNP (1-32), SP (1-11), NPY (1-36), PYY(1 -36), GLP-2 ( 33)与GIP(1-42)o其中作用于GLP-1 (7-36)与GIP(1-42)会产生N端切断得 多肽GLP-1 (9-36)与GIP(3-42),失去胰岛素诱字活性。DPP-IV抑制剂通过与酶 得催化结构域结合，抑制其活性，保护內源性GIP与GLP-1免受DPP-1V得降解， 升高血中GIP与GLP-1水平，增加葡萄糖刺激得胰岛素分泌，改善葡萄糖耐受水平 (17o目前已知DPP-IV就是一种肠促胰岛激素调节因子

10、，而其她成员如DPP-VI II, DPP-IX与DPP-X得功能却未明确。通过大鼠与狗模型测试了选择性抑制DPP-IV、 DPP-VI I I与DPP-IX得作用。结果发现抑制DPP -VI I I与DPP-IX导致大鼠脱毛、 血小板减少、网织红细胞减少、脾肿大、多器官组织病理学变化与死亡，引起狗 胃肠道毒性。抑制DPP-X仅引超大鼠网织红细胞减少。而选择性抑制DPP-IV对 两种动物均无毒性。在体外模型中，抑制DPP-VI I I与DPP-IX还会削弱人T细胞 得激活；选择性DPP-IV抑制剂对之无活性。研究提示以往认为抑制DPP-IV对免 疫功能得影响至少部分可归因于抑制DPP-VI I

11、 I与DPP-IXo因此评估候选药物得 选择性对DPP IV抑制剂类降糖药物得安全性非常重要。另外,DPP IV抑制剂除 了能够稳定GLP-1 (7-36)与GIPC1-42)，还能延长例如PYY、NPY与P物质及趋化 因子得作用。由于这些多肽具有一定得生理作用，因此存在潜在得不良反应风险， 例如趋化因子可能会引起炎症及应，NPY可能会造成神经源性炎症与高血压等。 尽管这些不良反应没有在临床前得动物或者临床研究中发现，但就是应该引起足 够得警惕。迄今DPP-IV抑制剂得发展可分三个阶段：第一阶段开发得抑制剂对 DPP-IV有企得抑制作用，但对其她亚型得二肽基肽酶选择性不高。第二阶段开发 得抑制

12、剂对DPP-IV具有高抑制活性与高选择性，一般对其她二肽基肽酶得IC50 值均就是其对DPP-IV抑制得1000倍以上。第三阶段开发得抑制剂，不仅具有高 活性与高选择性，而且药物得作用时间能持续24小时以上。目前已有5个DPP-IV抑制剂上市 nJ,即：西格列汀(s jtagl iptin).维格列 汀(vi I dag I iptin)、沙格列汀(saxagl iptin) 阿洛列汀(a I og I iptin)以及利拉 列汀(linagl iptin) o此外，百时美施贵宝公司最新开发得基于毗咯烷结构得 DPP-IV抑制剂沙格列汀(saxagl iptin),日本式田公司开发小分子杂环结

13、构阿洛 列汀(alogl iptin),以及利拉列汀(I i nag I iptin),近两年陆续在各个国家上市。 另外还有Glenmark公司得三环衍生物GRC-8200与日本田边制药公司得TA-6666 等目前处在III期临床试验得化合物。虽然DPP-IV抑制剂有很多优点，如可以口 服，同时延长内源性GLP-1作用得特点，但就是临床应用发现,DPP-IV与GLP-1受 体激动剂还就是有一些差别，最明显得就就是GLP-1受体激动剂可以有减轻体重 得作用而DPP-IV却没有。3、胰.岛素治疗目前，治疗2型糖尿病最有效得方法就是注射胰岛素。在临床上采用胰岛素 强化治疗得方法来延缓糖尿病进程，即使

14、就是2型糖尿病初期，国际上通行得方 法也就是控制饮食或者推荐注射胰岛素。因为糖尿病发病之初，往往本身胰岛 功能已经严重受损，如仍然继续使用刺激胰岛素分泌得药物，更就是増加了胰岛 3细胞得负担，加速它得衰竭。给予外源性胰岛素治疗，使自身胰岛B细胞得以 被保护，有利于保存残存得胰岛功能，促进胰岛3细胞功能得部分恢复。临床试 验研究发现部分新诊断得2型糖尿病患者在使用强化胰岛素治疗控制血糖可 以很好得解除高血糖引起得并发症，延缓了胰岛功能得恶化，甚至有部分患者得 胰岛功能在很大程度上可以得到恢复，停止胰岛素治疗后相当长得一段时间内， 仍可以不用任何药物而维持血糖得稳定，以至部分患者可以得到根治。但就

15、是使用胰岛素会出现低血糖得危险。受到剂量大小、注射部位、注射途 径、个体差异或注射后未进食等因素得影响，如果使用胰岛素稍有不慎，就会出现 严重得低血糖副作用。因此寻找能够安全得降血糖同时可以逆转糖尿病病因得 药物就是目前糖尿病药物研究得当务之急。4、胰高血糖素样肽T (GLP-1)类降血糖药物胰高血糖素样肽T (glucagon I ike pept ide1, GLP-1)就是小肠L细胞分泌 得一种多肽类肠促胰岛素。GLP-1在体内得活性形式主要有GLP-1 (7-37) 基端 与经过酰胺化酶酶切E形成得GLP-1 (7-36)酰胺端，其中酰胺端为GLP-1在体内 得主要形式，约占总量得80

16、%。GLP-1具有很强得促胰岛素分泌作用，它主要通过 激动GLP-1受体(GLP-1R,属于G蛋白偶联受体家族)来发挥生理作用。当人体内 血糖浓度升高时,GLP-1通过与GLP-1受体特异性地结合，从而刺激胰岛素分泌， 抑制胰高血糖素得产生，并且能够抑止胃排空，从而维持餐后血糖水平创。 GLP-1刺激胰岛素分泌得作用只在血糖升高时才会发生，在正常生理条件下 GLP-1不会持续分泌而造成持续得低血糖。除了血糖调节作用,GLP-1另一个显著 得生理功能就就是促进3细胞得修复与再生，增如胰岛3细胞得数量。此外 GLP-1还有延迟胃排空、降低食欲与调节神经功能等生理作用。然而内源性或外 源性得GLP-

17、1在体內会迅速被二肽基肽酶IV (dipept idy I pept idase IV, DPP-IV) 降解，另外也会被肾脏快速滤过消除从而失去生物活性呦。人们对于GLP-1受体激动剂进行了广泛深入得研究，采用基因重组、化学修 饰等手段设计合成新型GLP-1受体激动剂，它们共同得特点就是保留了对GLP-1 受体得激动活性，同时提高了对内源性代谢酶得稳定性与肾脏滤过得代谢稳定性 1261 o目前已经有多个GLP-1受体激动剂药物上市，如Exend in-4与Li raglutide。 新型得GLP-1受体激动剂仍在不斷涌现，例如CJC-1131,dulaglutide与 I ixisenati

18、de 等。目前研发出得GLP-1受体激动剂，根据它们得作用时间主要分为短效激动剂 与长效激动剂两大类。短效GLP-1受体激动剂按标准疗程治疗时，血浆中得化合 物浓度水平波动较大，而使用长效GLP-1受体激动剂则治疗周期內得化合物水平 稳定，能产生持续得GLP-1受体激动作用。短效激动剂与长效激动剂得药代动力 学性质差异使得这些化合物得作用机制、疗效与耐受性各不相同。目前普遍使用 得延长GLP-1体内半衰期得修饰策略有：1、对8位修饰使得GLP-1.能抵抗DPP IV 酶得降解，将GLP-1肽链N端8位与9位得氨基酸互换可以达到此目得。短效 GLP-1受体激动剂exenatide与I ixise

19、natide就就是利用此方法进行修饰得典 型代表呦。然而，由于多肽还会在肾脏中快速滤过消除，抗DPP IV酶得降解只能 一定程度得延长GLP-1得半衰期。2、将多肽与白蛋白得结合，修饰后除了可以避 免DPP IV酶得降解，同时也能阻止多肽被肾脏快速滤过消除。多肽与白蛋白得结 合可以通过非共价得形式，如将脂肪酸侧链连接到GLPT肽链上，长效GLP-1受体 激动剂liraglutide就就是釆用此设计策略。脂肪酸侧链得引入增加了 I i ragl ut ide得白蛋白结合率，I i rag I ut ide进入人体后，99%得I i ragl ut i de将与 白蛋白非共价连接，只有谯左右得多肽

20、以游离形式存在呦。另外也可以通过共价 得形式将GLP-1肽链与白蛋白融合，长效GLP-1受体激动剂albiglutide就就是 使用这种方法删。GLP-1通过与白蛋白共价或非共价结合后得衍生物，它们得消 除代谢参数主要由多肽与白蛋白得结合速率（如liraglutide）与GLP-1-白蛋白 融合物得半衰期决定（如albiglutide）。此外，还有GLP-1通过与IgG得Fc片段 结合得衍生物，如dulaglutide。3、GLP-1与锌一起使用，这能延缓GLP-1在皮下 组织得吸收.taspoglutide就就是使用此种方法设计得，但就是由于其增加了胃 肠道得不良反应及存在超敏反应.tasp

21、oglutide得临床研究已于2010年停止。4、 GLP-1也可与微球耦合来延缓多肽在皮下得吸收及释放，例如exenatide-LAR （long-acting release） “。这些不同得GLP-1修饰策略，成功得开发出了一些 目前已经上市或正在临床研究得GLP-1受体激动剂。结语糖尿病治疗得目标就是把血糖降至正常水平或接近正常水平，同时减少并发 症得发生。随着人们对糖尿病研究得深入，将会发现更多更有效、更安全得药物。参考文献1、Me I I itus, D、 D i agnos i s and cI ass i f i cation of d i abetes me I I itus

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