溶剂回收问题

1、溶剂回收问题，首先得理清思路！1、问：公司有同一品种的多条生产线，每条生产线均会产生稀乙醇，所有 车间的稀乙醇集中进行精馏，精馏后的乙醇又用于各生产线。那么，各条生产 线稀乙醇杂质谱有很多杂质未知，来源质量均一性如何评估？精馏过程的验证 如何开展，质量均一性是否可以仅通过对精馏后的产品质量来评估？答：首先，不建议集中精馏后再用于各生产线。因为杂质情况不容易研究 彻底，工作量大。如果真的想进行研究，需要拿出充足的证据，首先要收集所 有产生稀乙醇的生产线可能产生的杂质，包括产品、产品杂质、中间产物等 等，再加上稀乙醇本身具有的杂质。罗列出所有物质后逐个进行排除，有些可能直接不可能存在或在精馏过程

2、中被完全去除，有些可能仍然存在。仍然存在的物质需要制订检验方法与检验 限度，以不影响所有产品为最终目标。然后设定套用周期，研究周期内的稀乙 醇以及使用回收稀乙醇的所有产品，进行对比。最终确定杂质检验限度、检验 方法、回收套用周期、清洁方法等等。所以整体研究的项目非常之多，工作量非常之大，如果没有充足的去除证 据，未来对回收溶剂的检验工作量也很多。2、问：我公司原料药使用甲苯作为非精制溶剂，回收套用且专品专用。现 需要新引入一品种，也使用甲苯作为溶剂。尝试进行回收，如两品种甲苯共用 同一精馏塔，但各自回收各自使用需注意哪些问题？答：只要两种产品不相互抵触或者任一种产品不是高风险产品，那么风险 还

3、是可以接受的。有的企业有专门的回收车间，负责全厂溶剂的回收，显然涉 及到多个车间的多种溶剂 / 产品。关键还是回收操作方法及清洁方法，比如对溶剂的预处理，控制好量、回 收时的温度范围、流速比，控制好前沸 / 后沸的处理，蒸馏灌 /釜内残液处置等3、问：生产车间的溶剂回收循环利用，验证可循环使用的次数的话，除了 要检测含量外还要验证一些什么指标？答：除杂质外，是否有外来物质的引入。4、问：原料药生产过程中，对结晶母液中的溶剂（乙醇）进行蒸馏回收， 每批都要全检吗？现在是只用比重计测量密度，如果全检需要检测挥发性杂 质，每天都要用气相色谱，人力物力达不到，请问必须批批检验吗？答：可以设定回收次数和

4、重复使用次数，或者规定与新乙醇配比。原则 上，回收精馏使用，需要界定批次和体积。对于回收次数，经过验证测试后可 以使用快速测定方式，现场监测；不需要每批次检验。比如，准许回收 20次，则在 15、18、20 次取样检验（复杂的检验方式， 比如气相）。日常现场可以考虑使用比重、比色等简单方式。5、问：回收溶剂的套用应该参照什么法规执行？答：溶剂回收可以参照：GMP 附录 2：（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合 适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不 利影响（四）回收的母液和溶剂以及

5、其它回收物料的回收与使用，应当有完 整、可追溯的记录，并定期检测杂质。6、问：回收溶剂的质量标准能否低于新购溶剂的质量标准？答：回收溶剂运用回哪个工序哪一步是决定回收溶剂质量的决定因素，比 如无水反应步骤、最后的提纯步骤等要求溶剂纯度较高、水分较低，而一些操 作步骤比如萃取则要求较低。因此区别对待，建立有差别的回收工艺、质量标 准。 7、问：如果回收溶剂的质量标准低于新购溶剂的质量标准，按照化药变 更指导原则和药品管理法来解读的话，应该算是 “变更生产条件 ”中的“中 等变更 ”，“变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准 ”。是否需走补充申 请在总局进行备案？答：我们公司以前也做过回收溶剂

6、，但是也没有说需要到药监局进行备 案，一个是对回收溶剂本身进行控制，例如建立新的质量标准、进行杂质研究 对比，另外是对中间产品及最终产品的质量进行趋势分析，包括关键质量属性 及杂质对比分析，而且当时还验证了回收溶剂的套用次数，做了大量的验证工 作及记录统计，想想现在都比较凌乱，成品还需要进行稳定性考察。8、问：请教各位一个问题，在生产过程中用到的回收溶剂，使用一段时间 后如果想废弃如何制定流程？答：确定有回收资质的公司，签订协议，执行废弃并保留相关记录、证 据。9、问：原料合成中使用的溶剂量大，又是单一溶剂，考虑回收套用，怎么 做工艺验证才充分？答：溶剂要回收套用，肯定要做验证，除验证外，以下

7、几个文件是必须 的：回收套用的质量标准、回收工艺规程、回收批记录、检验操作规程、检验 的原始记录、检验合格报告单。至于套用次数，这个和你溶剂的本身对杂质的 要求（或者说对生产的重要性）以及你回收的工艺有关，不能机械的说套用多 少次。像楼上朋友说的，每批都会补充新的溶剂，有的时候是可以持续套用的。 举个例子：我的溶剂用于萃取洗涤，对杂质含量和浓度等没太多要求，并且我 的回收工艺是采用精馏塔回收，可以去除绝大部分杂质。我可能套用次数定为 90 次（三个月）。反之，我的溶剂用于成品结晶，对 溶剂杂质和水分要求较高，回收工艺为反应釜蒸馏。那么套用次数就不能定高 了。一定要要验证数据来支持。10、问：想请教一下，一般原料药的母液或溶剂回收后发现质量不合格， 一般如何处理？直接报废还是使用新的母液调配使用？答：应该进行00S调查！找出原因，如果是回收工艺问题，应调整回收工艺，然后验证；如果非回收工艺问题，则进行返工。GMP附录原料药第三十八条物料和溶剂的回收：（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当 有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量 标准。（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新 使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当