当前大多数药物是以外消旋体的形式出现

1、当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。 目前获得单一手性化合物的方法有3 种：手性源合成法： 以手性物质为原料合成其他手性化合物。 不对称催化合成法： 是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方 法。外消旋体拆分法： 是在拆分剂的作用下， 利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成 两个对映体。外消旋体拆分法作为一种经典的分离方法，在此显示出其 省时的优势，在工 业生产上得到广泛的应用。目前，外消旋体拆分法可分为结晶拆分、化学拆分、生物拆分、 色谱拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。1 经典结晶法用结晶的方式进行外消旋体的分离， 是手性化合物拆分中最常用也是

2、最主要的方法。 传 统的拆分法过于繁琐 ,而结晶法实际上是机械分离法的改进。经典的接种结晶法是在一个热 的外消旋体混合物的饱和溶液中， 加入适量的某一对映体的晶种进行诱晶， 适当冷却， 这一 对映体由于过饱和从外消旋混合物中析出， 分别加入两种对映体晶种， 就可以得到两种对映 异构体。如 L- 甲基多巴的生产即采用此法。对于不生成外消旋混合物的化合物，可通过手 性酸、碱等拆分试剂将其转化成非对映异构体盐后，再进行反复结晶。如D-苯基甘氨酸的Amdeno 制备法即是用樟脑磺酸盐作拆分剂进行结晶，年产量上千吨。接种结晶法工艺简 单，经济又方便，但通常只能间歇生产，一次收率较低。2 化学拆分法化学拆

3、分法是广泛使用的一种方法。 根据手性试剂与外消旋体反应所得生成物不同可分 为以下几种。2.1 经典拆分法1）所示：如果外消旋体分子含有如羧基、 氨基、 羟基或者双键等活性基团， 可让其与某一光学活 性试剂 （拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性 质（如溶解度） 和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一 对映体。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。适用于这类光学拆分方法的外消旋体有酸、 碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等。其过程如下式（DL）-A+（D）- B （D）-A（D）-B+ （L）-A（D）-B（1） 这种经典的方法运用广泛，

4、 但其也有明显的局限性， 比如拆分剂和溶剂的选择较为盲目； 拆分剂价格昂贵；收率和 e.e.值不高等。近年来，随着主客体化学的深入研究，开发出了 包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上弥补了经典成盐拆分法的不足。2.2 组合拆分组合拆分 （combinatorial resolution） 6是近年来报道的一种新方法，它的原理是采用 一组同一结构类型的手性衍生物拆分剂家族 （resolving agent family） 代替单一的手性拆分 剂进行外消旋化合物的拆分。 这些拆分剂家族往往是以常用的手性拆分剂为原料， 经结构修 饰得到的衍生物。也可以是含有不同取代基的某一类结构类型的

5、化合物。 Wynberg 设计了 一系列芳香环取代的衍生物组成不同的拆分剂家族， 首次将该方法应用于化学拆分中。 经过 实验验证，酒石酸类衍生物的拆分剂家族 T 和 TA （1），可用于碱性化合物的拆分， -苯 乙胺类拆分剂家族 PE-I，PE-II 和 PE-III （图 2），通常用于酸性化合物的拆分 610。2.3 包结拆分包结拆分 11 是由日本化学家 Toda 教授发明的，其原理是利用非共价键体系，如 氢键和分子间的次级作用， 使外消旋体的一个对映异构体与手性拆分剂发生包结， 形成稳定 的超分子配合物， 再通过结晶方法将两个对映体分开。 由于主体和客体分子不发生化学反应， 只存在分子

6、间作用力， 所以很容易通过柱层析、 溶剂交换和逐级蒸馏等与客体分离， 然后再 循环利用。因此，包结拆分具有操作简单、成本低廉、易于规模生产，具有很高的工业价值 12。 Toda 等还采用氯化 N-苄基辛可尼定作为包结主体，在甲醇中首次成功地拆分了 外消旋的联二萘酚，光学纯度（ e.e.值）达到 100%。邓金根等 13用光学纯联二萘酚类化 合物和酒石酸衍生物等手性化合物作为包结主体， 选择性地与某种构型的奥美拉唑形成包结 络合物， 并以结晶形式出现， 而另一种对映体则留在溶剂中， 然后用层析的方法将包结主体和奥美拉唑分离， 可制得两种对映体。 其中具有药效作用的 S-奥美拉唑总收率可达 88%

7、，e. e.值为 100%。2.4 动力学拆分经典动力学拆分的原理在于两个对映体与某一手性试剂的作用 , 中间体是一对非对 映异构体， 反应速度一般存在差异。 利用它们反应的动力学差异， 从而达到拆分的目的。通 过经典动力学得到的光学纯产物的最大产率为50，多数情况下，有一个异构体是没用的，这将浪费一半的原料。因此，为了克服以上缺点， 人们开始采用动态动力学拆分方法， 就是 在拆分过程中伴随着底物的现场消旋化，从而使那一半没用的对映体转化为消旋体继续拆 分。理论上产率可达到 100% ，这在工业应用上将具有重大的意义。3 生物拆分法酶的活性中心是一个不对称结构， 这种结构有利于识别消旋体。 在

8、一定条件下， 酶只能 催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物， 从而使两个对映体分开。 反应产 物的 e.e.值可达 100% 。随着酶固定化、多相反应器等新技术的日趋成熟，越来越多的酶已 用于外消旋体的拆分 14。徐刚等 15通过对不同来源酶的筛选 ,找到了 Novozym 435 和 Alcaligenes sp 两种选择性较好的酶 ,有效拆分制备了 (S)-2- 氯 -1-(2- 噻吩 )-乙醇，产率为 48. 6， e.e.值为 98.5。酶催化立体选择性强、 反应条件温和、 操作简便、 副反应少、 产率高、 成本低，且不会造成污染，这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择

9、16,17。酶法拆分外消旋体在实验室制备和工业生产中都已取得长足的进步， 但是仍然有其局限性。 比如 菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理量大，以及通常只能得到一种对映体等缺点。 尽管如此，利用微生物进行手性药物的合成及对映体的拆分仍是当前研究热点。4 色谱拆分法色谱法是目前手性药物分析和分离中应用最广最有效的方法之一。主要应用分为两类： 分析级水平和制备级水平。用于分析领域的色谱拆分法包括气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC ）、超临界流体色谱（ supercritical fluid chromatography ，SFC）、毛细管电泳（ C E）等。在制备领域中，高效液相色谱的应

10、用较为广泛。另外，在工业化生产中比较成熟、 比较前沿的是模拟移动床（ simulated moving bed， SMB ）技术。4.1 高效液相色谱高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用是最广泛的， 是药物质量控制、 立体选择性的 药 和毒理学研究的重要手段。4.2 气相色谱法4.3 毛细管电泳拆分法它兼有高压电泳的高速、高分辨率及 HPLC 的高效率等优点，目前已经广泛运用于手性药 物的研究领域。 快速准确地测定手性药物酚苄明两种异构体的含量， 应用于市售盐酸酚苄明 片剂中酚苄明对映体的分离检测 ,取得满意的结果。 CE 技术不仅在药物分析和测定上有很大 的进步， 还在分离理论、 人工智能优

11、化分离参数、 毛细管电泳结合动力学和热力学等理论研 究方面有很大的发展 23 采用实验设计和人工神经网相结合的方法，优化了三乙醇胺铬酸 盐的缓冲液，对高浓度氯离子的溶液中含有的硫酸盐进行了测定。4.4 超临界流体色谱拆分方法5 手性液液萃取拆分法研究了布洛芬对映体在含有疏水性 L酒石酸酯的 1 ,2二氯乙烷溶液及甲醇水溶液两相 中的萃取分配行为， 结果发现 L 酒石酸酯对布洛芬对映体的萃取能力要大于对布洛芬 对映体的萃取能力。目前在药物对映体分析应用中， 采用的主要手段是GC 和 HPLC ，但其手性柱费用高、易污染，且手性衍生化常带进副产物，故以上方法仍需进一步改进但其手性柱费用高、 易污染，且手性衍生化常带进副产物，故以上方法仍需进一步改进。随 着理论和技术的日趋完善， SFC