危重患者的抗生素个体化给药

1、危重患者的抗生素个体化给药澳大利亚昆士兰大学 Roberts教授等对危重症患者的抗生素给药方案做一综述，发表于TheLan cet In fectious Diseases 杂志。前言重症监护病房（ICU ）患者与普通病房住院患者相比具有很大不同，并且死亡率较高。这部分患者通常病情危重，疾病严重程度与患者身体病理生理改变密切相关，常需进行积极的临床干预。临床医生如今面临治疗越来越多的危重患者，但这些患者的临床预后却没有太大改善。 尤其是治疗那些合并脓毒血症、感染性休克或急性肾损伤的危重患者时，感染科医生、ICU医生、肾脏病学家、临床药师和药理学家都面临着巨大的挑战。脓毒血症和感染性休克相关研究

2、显示，优化抗生素给药方案可以改善患者的临床预后。早期并合理地予以抗生素治疗可降低危重患者死亡率，但目前尚缺乏给药具体剂量对临床预后影响的有关数据。尽管体外和动物实验都积累大量数据，证实了抗生素暴露与杀菌作用之间的相关性，但目前还没有准确定义抗生素暴露因素对死亡率的影响，而一些对这方面的研究也多为观察性或回顾性的研究。Lent-Evers等进行过一项有关氨基糖苷类抗生素的随机对照临床试验，结果显示，接受专门治疗药物监测干预（也称为治疗药物管理）的患者（平均住院20.3天SD 1.4）与没有监测的患者（平均住院 26.3天SD 2.9）相比，住院时间显著减少。一些关于不同抗生素如喹诺酮类、3-内酰

3、胺类、糖肽类和利奈唑胺的回顾性队列研究显示，所能实现的目标血药动学/药效学指标与这些药物临床治愈率和死亡率密切相关。而临床医生面临的主要挑战，就是如何确保对所有患者的给药物剂量，能够获得这样的药动学/药效学目标。但通常并不包括特别针对危重症患抗生素药品说明书上会指导能给予患者的最佳给药剂量, 者有效给药剂量的相关信息。此外，说明书上的用药信息也是基于非危重症患者的临床试验总结给来，该指导数据外推到危重症患者可能并不十分准确。许多危重症患者药动学特征已发生严重改变，继而可能降低了获得药动学/药效学目标（与改善积极临床结局可能性相关的）的机会。由于危重症患者体内存在极大的药动学改变，即使为ICU患

4、者制订的普通给药指南也没能很好地解决这一棘手问题。而这种药动学变异又限制了对该人群的个体化抗生素给药治疗， 潜在地进一步恶化了患者临床结局。对危重症患者人群以通用”策略实施抗生素给药方案已历经多年，很有必要转变策略到实现个体化给药方案。此外， 受诸多因素影响，如抗生素发展进步有限、日益严重的抗生素耐药 问题等，都使 更好地利用现有抗生素”变得势在必行。挑战1:危重病对抗生素药动学影响概况危重病患者发生一个或多个器官系统的功能障碍，与普通患者相比，其体内抗生素血药浓度可能发生了极大地改变。若没有合理地调整给药剂量，那么这些血药浓度变化可能剂易导致 患者临床治疗失败、出现耐药菌感染甚至药物毒性反应

5、。因此，下面就从心血管、肾、肺和肝脏系统的功能障碍角度分别加以阐述。心血管系统危重病人常常因感染性或非感染性因素引发病理学改变，导致出现全身炎症反应综合征。引发全身炎症反应综合征的一个重要结果，就是体液从损伤内皮细胞和毛细血管漏过度渗透到组织间隙。这种情况在重症脓毒症和脓毒症性休克患者中尤为明显。这种所谓外渗到第三间隙的行为，导致患者出现低血压；相应地，临床医生就会对患者补充大量的复苏液，这些液体可能还会进入间隙液中，进而导致间隙液体容积大幅增加。对于亲水性抗生素而言，间隙容积增大可能导致药物分布容积大幅增加；与之相反，亲脂性抗生素（例如氟喹诺酮类和大环内酯类）本身存在较大分布容积，往往不太容

6、易受到这种补液行为或体液转移的影响。危重病人与普通病人相比，亲水性抗生素如氨基糖苷类、3-内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺，其体内药物分布容积可能会增加两倍之多。低白蛋白血症是指血清白蛋白浓度小于25g/L，在ICU常见（发病率达40-50% ）但往往被忽视。Ulldemolins等对低白蛋白血症进行了详细地归纳总结，结论认为这种病生改变对危 重病人抗生素药动学特征可发挥重要临床影响。白蛋白浓度降低可能会增加蛋白结合药物（如抗生素类）中未结合药物比例增加，而非蛋白结合性抗生素比例不仅对药物清除有意义，更对药物体内分布具有重要作用。对于中-高度蛋白结合性抗生素而言（如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南和达托

7、霉素），患 低蛋白血症的危重病人药物分布容积可增加达100%。机械通气患者发生体液转移和药物蛋白结合比例改变的情况较常见，因而更易出现药物分布容积增加。而药物分布容积增加可能降低药物浓度峰值，反过来减弱浓度依赖性抗生素（如氨基糖苷类）的药效。为了获得最大杀菌效力，这类药物需要一个游离抗生素最大药物浓度与最低抑菌浓度较高的 比值，以及浓度-时间曲线下面积和最低抑菌浓度较高的比值。相反，对于时间依赖性 3内酰胺抗生素而言，药物分布和蛋白结合容积改变，可导致危重 病人在给药间期出现较低的游离药物浓度。危重病人游离抗生素浓度可能会降至亚治疗作用水平，进而将患者置于治疗失败的风险中。重要的是，由于病情程

8、度加重与药物分布容积增加有相关性，所以病情最重的患者若按标准剂量给药，很有可能在治疗最初几天时间内，接受最低剂量的抗生素暴露。随着感染状况的改善， 药物分布容积恢复正常水平， 故在随后的长期治疗过程中， 往往需要 对给药方案进行调整。包括浓度依赖性抗生素在内，对所有类型抗生素而言，药物分布容积 增加可能延迟达到治疗浓度的时间。因为感染常发生在组织间隙，所以抗生素药物浓度在组织间液中需达到有效浓度。然而，严重感染可引起血管功能障碍，发生如微循环衰竭等，进而影响到药物运送至机体组织内。若干研究证实，严重感染者机体组织对抗生素渗透作用受损。 这些研究所涉及到的抗生素包 括头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林和

9、左氧氟沙星，在给药治疗早期，所有这些抗生素在组织中出现亚治疗浓度较常见，特别是感染性休克同时使用血管加压素的患者。因此，至少对于上述类别抗生素而言，血药浓度可能并非组织药物浓度的精准替代指标。肾脏系统危重病人广泛使用的很多抗生素都是经过肾脏排出体外的。因此，血药浓度在肾功能发生改变时会受到影响。尽管急性肾损伤时标准实践方案是减少抗生素给药剂量，以避免发生毒副反应，但有一些危重病人出现肾小球滤过率增加，肾脏清除功能增强。肾清除率增加是指血肌酐清除率 130ml/min。这是给药剂量不足的一个潜在原因。因此，对于部分患有肾功能损伤的危重病人而言，实际上也许可能需要更高剂量的抗生素给药。肾清除率增加

10、是机体应对感染和治疗干预（如补液复苏、使用血管加压素等）时的一种病理生理反应，还与心输出量早期增加和主要器官血供增加有关。肾脏灌注量增加增强了药物转运，因此肾小球滤过率和肾脏对血液溶质部分（如氨基糖苷类、4内酰胺类和糖肽类等）的清除率就会相应大幅上升。肾脏清除率增强常见于血肌酐浓度正常的危重病人，通常发生于创伤、脓毒症、烧伤、血液系统恶性肿瘤或胰腺炎的年轻男性患者（年龄小于55岁）。Udy等的一项研究指出，在肾清除率增加的患者中，接受标准给药剂量治疗后，有82%的人没有达到抗生素治疗浓度。任何原因造成的肾脏灌注量减低如微循环衰竭， 可能导致急性肾损伤和抗生素肾脏清除率降 低。急性肾损伤是指血清

11、肌酐浓度增加或尿量减少，因而有必要合理降低抗生素使用量以确保治疗效果的同时无毒性反应。然而，急性肾损伤时没必要大幅降低某些药物的给药剂量，如治疗指数范围较宽的药物、多种清除途径的药物、 非肾脏途径清除药物比例中至高度的药物（如头孢曲松、氟氯西林和环丙沙星等）。如果发生急严重性肾损伤， 可以使用肾脏替代治疗清除代谢废物或排泄多余体液。其中，使用该疗法时可进行持续肾脏替代治疗、 间断血液透析或两者混合的形式（如连续低效透析）。虽然两者混合疗法目前应用较为普及，但是连续性肾脏替代治疗仍是危重病人最常使用的治疗形式。有文献对肾替代治疗时期抗生素给药重要原则和因素进行过详细讨论，但一般情况下，高分布容积

12、药物（超过1L/kg ）、亲脂性药物、高蛋白结合率（超过 80% ）药物或三种特性兼而 有之的药物，都不大容易通过肾替代疗法排出体外。与肾替代治疗本身相比，肾替代治疗时期出现脓毒症导致死亡可能性增加50%。这种风险增加的部分原因归咎于脓毒症患者抗生素用药剂量难以控制。除了间歇血液透析外， 肾脏替代疗法尚无标准实施方案，因此，抗生素清除率也随给予治疗方法和医院的不同而各有差异。有些研究已强调了当前给予万古霉素、环丙沙星和3-内酰胺类抗生素时所面临的困难，因为10-50%危重病人并未达到抗生素目标治疗浓度。理想情况下，抗生素给药剂量要依据患 者、肾替代治疗方法和医院实施个体化给药。肺系统肺炎是危重

13、病人最常见的感染形式，也是导致ICU患者发病率和死亡率增加的一项重要危险因素（尤其作为机械性通气的并发症之一）。对患有医院获得性肺炎的机械通气患者，提供最佳剂量抗生素给药颇具挑战性，特别是当还需将如患者、病理变化、可能影响药物渗透进入感染部位等多种因素纳入权衡范围之内时。现认为，肺泡间隙如上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位，因此，优化该部位抗生素药物浓度可能决定了治疗成败。全身给药以后，抗生素首先穿过肺泡毛细血管屏障，到达上皮细胞衬液内发挥药效。而肺泡毛细血管屏障通道可能受多种因素影响，包括理化因素（如药物亲脂性）、 抗生素药动学特征（如蛋白结合水平）以及患者个体特征（如炎

14、症或慢性肺部疾病等）。上皮细胞衬液对抗生素的渗透程度，可通过上皮细胞衬液药物浓度与血药浓度比值来反映。从抗生素理化性质角度考虑，抗生素亲脂性越强（如氟喹诺酮类、大环内酯类和唑烷酮类），上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值约大于1 ；而亲水性药物就不常见如此之高的上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值。虽然抗生素的血药浓度可能看起来达到了治疗浓度，但是上皮细胞衬液内的药物浓度可能并未达标，特别是在细菌药物敏感性减弱之时。因此，对于亲水性药物，一些学者建议对患严重院内感染性肺炎患者使用更高剂量的抗生素； 此外，还可使用不同给药方式（如延长3-内酰胺类给药时间或持续给药、通过喷雾形式给药等）增加抗生素在上皮细胞衬

15、液内的浓度。肝脏系统对于严重脓毒症和感染性休克患者，肝功能异常可降低药物代谢和清除率。然而，很少有数据为危重病人发生肝功能障碍时如何使用抗生素提供指导。挑战2 :细菌对抗生素敏感性减低抗生素最低抑菌浓度对计算用药剂量方面发挥着十分重要的作用，也是计量药动学/药效学关系的一个关键因素。该指标是指需要暴露多少剂量的抗生素，可以达到预定的药动学/药效学目标（发挥最大药效反应）。相较于医院其他科室，ICU中所发生的感染往往由具有较高抑菌浓度的病原体所致。例如，德国一项研究显示，主要是革兰阴性菌分离株，杀灭其90%病原体所需的多利培南、美罗培南和亚胺培南最低抑菌浓度，危重病人都比普通病人要高得多（多利培

16、南高4倍、美罗培南和亚胺培南高 8倍）。对一种抗生素而言，达到药动学/药效学比值阈值所需的药动学暴露量，随最低抑菌浓度增加而等比增加。例如，如果使用万古霉素治疗医疗保健相关性肺炎，那么要达到浓度-时间曲线（0至24小时）下面积相应药动学/药效学目标比值，需使用最低抑菌浓度值为400。在这种情况下，如果万古霉素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度是0.5mg/L，那么就需要曲线（0至24小时）下面积为 200mg/L。该浓度可经超过 10mg/L的谷浓度轻 松实现。然而，如果最低抑菌浓度是 2mg/L，那么就需要曲线（0至24小时）下面积为800mg/L/h。 相反，该浓度则需要超过 20

17、-25mg/L的谷浓度实现，而这种高浓度使得药物相关性毒性反 应风险显著增加。在需要较高的抑菌浓度情况下，可能就要替换使用其他抗生素或联合用药以达到抑菌目的。上述这个例子体现了细菌药物敏感性下降时，阻止抗生素最佳给药剂量的可能面临到的一些挑战。抗生素药敏定量信息将有助于指导危重病人给药剂量问题。另一个遭遇到的困境，就是面临抗生素的广泛使用，细菌药物敏感性下降（特别是危重病人）。 因此，定期督查是十分有必要的。汇报最低抑菌浓度情况时，ICU与普通病房应分别进行，因为两种病房在抗生素敏感性方面间常存差异性。多数实验室在报告细菌药敏情况时，常规按照敏感、中介敏感或耐药进行分类，这些药敏划分标准是基于

18、最低抑菌浓度临界点（即该浓度点下细菌对特定抗生素或是耐药或是敏感）获得的。虽然这种分类方法因能够明确指出何时用药而适用于很多临床情况，但对于危重病人可能并不适用，后者机体药动学发生改变、抗生素药物敏感接近中介或耐药的临界点。对这类病人而言，即使某种病原菌药敏临界点被划分为敏感，实际上可能无法获得相关药动学/药效学目标值。因此，为了获得必要的药动学 /药效学目标值，在准确计算药动学暴露量时，针对特定病人 的最低抑菌浓度数据是必不可少的。这些数据可通过当地微生物学实验室获取。治疗危重病人感染时面临的另一重要问题就是，由欧洲抗生素药物敏感试验委员会和美国临床实验室标准化研究所报告的最低抑菌浓度临界点

19、数据，常常来源于非危重症病人。如果某个特定患者的病情发生极大变化，而其所感染的病原体最低抑菌浓度值位于或接近耐药临界点，那么依然按照标准给药方案，则会增加给药量不足的可能性。鉴于病理生理学、药动学和细菌药物敏感性下降等出现的种种挑战，在改善危重病人抗生素用药临床结局、促进良性预后可能性方面，可以做点什么呢？可能的解决方案：危重病人个体化给药途径思路治疗感染患者所能实现的最理想情况，就是尽可能获得药动学/药效学目标值与抗生素发挥最大活性之间的相关性。自20世纪80年代以来，陆续建立起来的体内、体外药动学/药效学模型，已能够准确描述与抗生素最高活性相关的靶目标值。有研究试图通过临床分析对这些实验结

20、果加以佐证，事实表明，其中大部分药动学/药效学目标值与之前实验描述结果相差无几。在各种临床预实验和临床试验中所描述的众多目标值，可能就是优化病人个体化给药方案的治疗目标值。为了增加抗生素全身给药后获得治疗目标值的可能性，可以通过两条途径调整标准给药方 案：改变给药策略，如基于文献报道的特定给药方案，实施每日给药一次或延长给药时间； 或者在治疗药物监测指导下调整给药剂量；或者两条途径同时进行。改善给药策略目前，已开展了很多药动学研究，通过给药模拟以识别药动学/药效学靶目标值，用来治疗具有高于正常最低抑菌浓度值范围的病原体感染问题，或者治疗药动学特征发生改变的患 者。虽然这样的给药方法并非个体化给

21、药，但却是一种尝试改善抗生素疗效的治疗方式修正。基于药动学/药效学模型给药，已改变了氨基糖苷类的给药方式， 从每日三次改为每日一次, 并提高了药物安全性和有效性。 正因为在这方面取得长足进步， 所以氨基糖苷类延长间歇给 药被广泛视作抗生素护理规范标准。一些3-内酰胺类药物研究结果共同表明，危重病人输注该类药物时应延长给药时间（或是延长至给药间隔时间的 40-50%即3-4小时，或是连续输液），因为这种给药方式相比静 脉推注给药，更有可能获得药动学/药效学目标值。有些研究开展了前瞻性随机对照试验，旨在探讨延长给药输注时间的临床价值。结果表明， 连续抗生素输注给药对患严重脓毒症的危重病人有利。针对

22、这些研究的荟萃分析，尚没能量化出间歇性或延长3内酰胺类给药的确切好处，而这些相关研究也往往未对药动学特征或药敏性有所改变的患者进行分层分析。例如Arnold等对ICU患者3内酰胺类抗生素给药方式从间歇性给药改为延长连续性给药， 但值得注意的是，这种方法没有临床获益。出现这种结果的原因，很可能是因为该特定ICU存在的敏感病原体比例较高，其最低抑菌浓度水平较低，这意味着标准该药方式已使大多数患者获得药动学/药效学比阈值。临床医生应查明患者、病原体或两者是否都对既定的标准给药方案有反应，因为另类的治疗方法并非对所有患者都有效。Lodise等对铜绿假单胞菌感染给予延长性哌拉西林他唑巴坦该药，结果显示这

23、种给药方式对病情极重的危重病人有临床效果。有一些研究对比万古霉素持续输注与间断给药疗效，大多数结果显示两种方式效果相当。其中，仅Rello等的研究结果显示，万古霉素持续输注临床获益更大。这种连续给药方式的优点在于，可更连贯地获得药动学/药效学目标值。而这些研究还没有解决连续给药带来的耐药性问题。一般情况下，当最低抑菌浓度数据可以证明经验性用药改变合理时，在一个ICU中可以尝试对给药剂量、频率或方式进行改变。治疗药物监测指导下抗生素用药剂量调整虽然传统上使用治疗药物监测方法用来减少药物毒副反应发生，但对危重病人而言，由于存药动学指标严重改变，所以还使用优化的方案给药。治疗药物监测依赖于通过实时反

24、馈对血 清抗生素浓度进行直接测量。由临床医生对反馈数据在治疗范围内进行解释。可通过直接比较浓度值和治疗目标值，或是通过非线性回归、贝叶斯分析方法对抗生素暴露量进行估测。再由临床医生或其他剂量分析软件对现有给药剂量进行增减调整。血液样本中未结合药物对于准确测量药物暴露量十分重要，因为只有游离状态的药物才具有生物活性。因此，获悉游离状态血药浓度对血浆高结合性抗生素至关重要。同样地，血药浓度结果需得到及时反馈，以便于随时调整用药剂量。鉴于危重病人的药动学特征，长时间延误反馈结果可导致剂量调整有偏差。为了进行较为理想的治疗药物监测，还应及时提供抗生素最低抑菌浓度值和药动学目标值。到目前为止，针对危重病

25、人的抗生素治疗药物监测报告，所涉及的抗生素包括氨基糖苷类、 糖肽类、3-内酰胺类、利奈唑胺和喹诺酮类。然而，很少有研究比较实施治疗药物监测与未 进行干预时，患者临床结局有何差异。因此，未来应严格评估危重病人的个体化治疗。现在，很多临床专科医院普遍使用投药列线图对抗生素剂量进行调整，通过这种列线图对某时点处方抗生素测量剂量与相同时点下血药治疗浓度图进行对比，从而增减抗生素用药剂 量，以确保接下来的测量血药浓度在治疗安全范围内。这种列线图简单易行， 很受临床医生欢迎。 其中，对万古霉素和氨基糖苷类绘制的列线图使 用范围最为广泛，因为这类药物具有较高的毒性阈值（即较低的治疗指数）和可用的测定方法，往

26、往成为药剂师和内科医生实施治疗药物监测的目标药品。而列线图法也存在一定局限性，即很少针对危重病人的药动学/药效学目标值设定列线图标准。因此，对该人群还需依靠临床医生经验制订合适的药物剂量调整方案。对一系列不同时点下浓度值进行非线性回归分析，可用来计算基本药动学变量， 如曲线下面积、清除率、清除率常数、给药间期最高血药浓度以及谷浓度。为了计算抗生素给药剂量，可将浓度 -时间曲线下面积测量或计算值，和抗生素给药间期最 高浓度或谷浓度，与该抗生素的药动学 /药效学目标值相对比，按实际需要经验性增减给药 剂量。现已针对危重病人建立了多种抗生素的人群药动学模型。其中，很多模型缺点在于，因为研究样本量较小

27、（约为10-20例），有可能不大容易捕获该人群所增加的药动学变异性。可通过随机控制方法， 基于血药浓度对剂量进行最精确调整，用以确定从患者获取样本时间和量，从而对给药剂量进行预测。这种方法对药动学变异性较大的药物（如伏立康唑）尤其有用。给药剂量预测准确性随不同给药间歇时，抗生素浓度数据的不断积累而逐渐有所提高。贝叶斯剂量修正过程中，实时调整给药剂量，以确保个体药物暴露量达到药动学/药效学目标值。此外，还需包括特定患者血药浓度和相关群体的人群药动学模型有关信息。模型涵盖了一系列数学公式（涉及多个参数估计）、清除数据分布以及分布范围等。可依据临床医生的判断对危重病人予以首剂给药，所应用方案最好有可能实现药动学和药效学目标值（如万古霉素负荷剂量或延长输注伊内酰胺类药物）。在首次给药或随后给药间歇，获取一份或多份血液样本， 用以估测患者的抗生素药动学变量值。随后以实时方式进行采样（如6小时内）。如果选择应用软件包协助计算抗生素给药剂量，那么可以输入给药历史、药物浓度、病原体最低抑菌浓度和必要的患者数据（如体重或肌酐清除