ACS患者抗血小板治疗策略VIP

1、acs患者抗血小板治疗策略 抗血小板治疗药物的演变 噻氯匹定 阿司匹林 l 1988年fda批准用于临床的抗血小板药物 l单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险 l 第一个噻吩吡啶类 l 1991年fda批准 l 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜 l 1998年fda批准 l 疗效、安全性被广泛证实 *普拉格雷 *替格瑞洛 急性冠脉综合征（acs）应尽早启动抗血小板治疗 血小板活化出现在动脉粥样硬化早期 1. wolfgang koenig, et al. arterioscler thromb vasc biol. 2007;27:15-26 2. falk e, naka

2、no m, bentzon jf, et al. european heart journal 2013;34:719-28 3. franchi f, angiolillo dj. nat rev cardiol. 2014 epub ahead of print 动脉粥样斑块形成期 （无临床症状，血小板已活化） acs急性期 （心绞痛、心梗） 斑块破裂，血小板粘附、活化、 聚集，血栓形成，导致acs急 性发作2,3 动脉粥样硬化病变过程1 血管内皮损伤，血液高切变应力等因素促发 血小板活化；血小板活化启动动脉粥样硬化 斑块形成2 急性冠状动脉综合征（acs） 的抗血小板治疗 ua/nste

3、mi 尽早、充分、持久的抗血小板治疗对于ua/nstemi患者的疾病进展及预后具有重 要意义 1. 所有患者立即口服阿司匹林 300 mg，75 100 mg/d长期维持。在 禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。 2. 使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷剂量300 mg（保守 治疗患者），然后75mg/d，至少12个月。 3. 考虑用血小板gp iib/iiia 受体拮抗剂的情况有： 冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症； 拟行pci的高危而出血风险较低的患者。 临床推荐 chin j cardiol.march 2013,vol.41 no.3 stemi

4、1.立即嚼服阿司匹林300mg，长期维持剂量75-100mg/d。禁忌应用阿司匹 林的患者，可用氯吡格雷替代。没有证据表明应用肠溶片获益。 2.使用阿司匹林的基础上： 接受溶栓治疗的患者，尽快口服氯吡格雷负荷剂量300mg（年龄75岁）或75mg （年龄75岁），维持剂量75mg/d；接受直接pci患者，口服氯吡格雷负荷剂量 300-600mg，维持剂量75mg/d，至少12个月； 发病12h后接受pci的患者，参照直接pci用药； 接受溶栓的pci患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg 负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月； 未接受再灌注治疗的患者

5、，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。 stemi: 无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可 改善预后 新进展：esc 2014 心肌血运重建指南 esc2014 心肌血运重建指南对pci术后dapt治疗，维持剂量及时间的推荐 esc 2014 心肌血运重建指南推荐 l 择期pci 术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量 p对于支架置入术后的抗血小板治疗，药物洗脱支架（des）置入术后应给予双 联抗血小板治疗6 个月 p接受第二代des 置入后的高危出血风险患者应接受双重抗血小板治疗3 个月 p而对于存在高缺血和低出血风险的患者，或许可

6、以给予双重抗血小板治疗6 个 月以上 l acs pci 在阿司匹林基础上加用p2y12受体抑制剂并维持超过12个月： p氯比格雷600mg负荷剂量，维持剂量75mg/日； p替格瑞洛180mg负荷剂量，维持剂量90mg，2次/日； p普拉格雷60mg负荷剂量，维持剂量10mg/日； 抗血小板药物需有效平衡出血与缺血 ferreiro jl, sibbing d, angiolillo dj.thromb haemost. 2010;103:1128-35. 争取实现 临床净获益 (显著疗效+低出 血风险) 抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡 对于心脑血管事件高危患 者，如acs、近期

7、行pci 者，建议继续双抗治疗 过早停用抗血小板药物者 临床结局更差 出血及出血导致的血流动 力学异常也会增加血栓的 风险 平衡策略 缺血出血 对于联合使用多种抗栓药物 者，如发生严重出血，应考 虑减少药物种类和剂量 急性、严重出血威胁生命时 ，可能需暂时停药 对小出血者，可在监测下继 续服用抗栓药物 bhatt dl, scheiman j, abraham ns, et al. circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志. 2009:48(7):607-11. hamm cw, bassand jp

8、, agewall s, et al. eur heart j. 2011;32(23):2999-3054. 积极出血与缺血评估，帮助实现个体化选药 crusade评分：评估出血风险1grace评分：评估缺血风险2,3 1.subherwal s, bach rg, chen ay, et al. circulation. 2009;119(14):1873-82. 2.granger cb, goldberg rj, dabbous o, et al. arch intern med. 2003;163(19):2345-53. 3.tang ew, wong ck, herbison p

9、. am heart j.2007;153(1):29-35. 特殊人群的个体化抗血小板治疗 acs合并ckd患者抗血小板治疗 acs合并is患者抗血小板治疗 acs合并房颤抗血小板治疗 acs合并ckd患者抗血小板治疗 登记研究随机对照研究 35.5 41.7 grace* (n=11774) gusto-iib, gusto-iii, pursuit, paragon-a# (n=37925) 肾功能不全患者比例(%) *指中、重度肾功能不全患者（肌酐清除率60ml/min） #肾功能不全=肌酐清除率70ml/min rct: 随机对照研究 heart 2003;89:1003-1008.

10、 circulation. 2002;106:974-980. 近40% acs患者合并ckd 美国国家心血管数据注册研究：对19029例stemi和30462例nstemi患者分析表明，随着肾 功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高。 fox cs, et al. circulation. 2010;121:357-365 0 5 10 15 20 25 30 35 no ckd stage 3a stage 3b stage 4 stage 5 stemi 0 2 4 6 8 10 12 14 no ckd stage 3a stage 3b stage 4 stage 5

11、 nstemi 院内死亡（%） adjusted or 2.5 3.7 4.8 8.0 adjusted or 1.8 2.4 3.5 4.1 p0.0001 p0.0001 p-value(interaction) 0.0001 2.3 8.8 17.9 27.3 31.8 1.8 4.8 8.6 13.4 12.4 ckd显著增加acs院内死亡风险 ckd直接影响acs患者远期预后 30. n engl j med 2004;351:1285-95. valiant研究：入选14527例ami患者，根据基线肌酐值及gfr估计值分成4组， 中位随访时间24.7个月： 全因死亡全因死亡复合心血

12、管终点复合心血管终点 esc指南关于慢性肾脏疾病(ckd)患者的建议(1) p 应该对每位nste-acs住院患者计算crcl和/或gfr(i-b)。需要特别关注老 年、女性和低体重患者 (i-b)。 p 无禁忌征的情况下，ckd患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(i-b)。 p 对于crcl30 ml/min或gfr 30 ml/min/1.73m的患者，建议小心使 用抗凝药物(i-c)。 european heart journal (2011) 32, 29993054 esc指南关于慢性肾脏疾病(ckd)患者的建议(2) p crcl30 ml/min或 gfr 30 ml/min/

13、1.73m时，建议使用ufh，根据 aptt调整剂量 (i-c)。 p 肾衰竭患者可以使用gpiib/iiia受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节 剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估 (i-b)。 p crcl60 ml/min的ckd患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该 尽可能进行侵入性评估和血运重建术(iia-b)。 p 建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险(i-b)。 european heart journal (2011) 32, 29993054 eur j cardiovasc pref rehabil. 2007,14:312-318 根据egfr分层：

14、 低81.3ml/min 高egfr：rr=0.74(95%ci:0.60-0.93，p0.05) 中egfr：rr=0.68(95%ci:0.56-0.84 ，p0.05) 低egfr：rr=0.89(95%ci:0.76-1.05) cure研究超过1/4患者入选时egfr受损（60ml/min），根据肾功能将患者 分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益： 来自cure研究，纳入12562例非st段抬高型acs病人，根据入院时肾小球滤过率 将病人(n=12253)分层，旨在评估氯吡格雷在肾功能不全患者中的安全性与有效性 氯吡格雷可降低acs合并ckd的cvd风险

15、ckd（肌酐清除率0.99 p0.99 p0.99 n=441 n=436 34. jama.2008;299(18):2164-2171 小 结 p 合并ckd患者同时增加acs患者缺血及出血风险 p 无禁忌征的情况下，ckd患者应该接受与其他患者相同的一线 治疗； p acs合并ckd患者使用氯吡格雷不显著增加出血风险，无需调 整剂量 acs合并房颤抗血小板治疗 acs患者中合并房颤比例高，且预后不佳 每10例acs患者中就有 1-2例合并房颤 合并房颤显著增加acs患者早期和远期死亡风险 1-7天死亡8-365天死亡 hrphrp stemi1.650.0012.370.001 nste

16、-acs2.300.0011.670.001 10项acs临床研究分析20： 房颤显著增加acs患者短期(1- 7天)、长期(8天-1年)死亡风险 1.6-2.3倍 2014年aha/acc/hrs房颤指南19 : acs患者中合并房颤者比例达10%- 21% 19. january ct, et al. j am coll cardiol. 2014. 20. lopes rd, pieper ks, horton jr, et al. heart. 2008;94(7):867-73. 2. acs合并房颤 抗栓需求与出血风险叠加，促成acs合并房颤抗栓困境 21. lip gy, hub

17、er k, andreotti f, et al. thromb haemost. 2010;103(1):13-28. 22. faxon dp, eikelboom jw, berger pb, et al. thromb haemost. 2011;106(4):572-84. 血浆因素为主 (如凝血因子) 细胞因素为主 (如血小板) 血栓栓塞并发症 卒中 其他系统栓塞 动脉粥样硬化血栓形成 再发缺血事件 支架内血栓形成 出 血 事 件 长期 抗凝治疗 长期 抗血小板治疗 房颤 acs 2014年esc/ehra/eapci/acca联合共识： 23. lip gy, et al. eu

18、r heart j. 2014; 35(45): 3155-79 acs合并非瓣膜病房颤并接受冠状动脉支架患者的抗栓治疗： 对于出血风险低/中（has-bled评分0-2分），卒中风险中（cha2ds2- vasc评分=1，男性）或高（ cha2ds2-vasc评分2）的患者，推荐 （a/c）： p 6个月：三联抗栓（oac+氯吡格雷+阿司匹林） p 治疗至12个月：oac+氯吡格雷或阿司匹林 p 终生：oac 对于出血风险高（has-bled评分3分），卒中风险中（cha2ds2-vasc 评分=1，男性）或高（ cha2ds2-vasc评分2）的患者，推荐（a/c）： p 4周：三联抗栓（

19、oac+氯吡格雷+阿司匹林），也可选oac+氯吡格雷 p 治疗至12个月：oac+氯吡格雷或阿司匹林 p 终生：oac 注：oac口服抗凝药 active-a研究：不适宜使用华法林的af患者 应用asa+氯吡格雷可显著降低mace风险11% 一级疗效终点：卒中，心梗，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡 924 (7.6%/年) 832 (6.8%/年) 累积事件率 0.00.10.20.30.4 01234 氯吡格雷+阿司匹林 hr=0.89(0.81-0.98), p=0.01 37723456318025221179 37823426310324601156asa c+a 年 安慰剂+阿司匹林

20、 no. at risk 26. active investigators, connolly sj, pogue j, et al. n engl j med. 2009;360(20):2066-78. 安全性终点：氯吡格 雷组与安慰剂组的大 出血发生率分别为 2.0%/年、1.3%/年， 其中致命性出血两组 间无统计学差异。 active-a研究纳入active研究中7554例伴卒中高风险且不适合维生素k拮抗剂治疗的房颤患者，旨在评 估此类患者中在阿司匹林基础上联用氯吡格雷的疗效与安全性 （n=3772） （n=3782） active -a研究：氯吡格雷+asa在卒中预防方面 的获益最

21、大，使所有卒中相对风险降低达28% 408 (3.3%/年) 296 (2.4%/年) 安慰剂 + 累积事件率 0.00.050.100.15 01234 阿司匹林 氯吡格雷+阿司匹林 hr=0.72(0.62-0.83), p0.001 37723491322925701203 37823458315525171186asa c+a 年 no. at risk 26. active investigators, connolly sj, pogue j, et al. n engl j med. 2009;360(20):2066-78. 小 结 p acs并发房颤患者综合评估出血风险及卒中

22、风险采取抗栓策略 p 对于oac不耐受的患者可使用氯吡格雷+asa双联抗栓治疗方案 acs合并is患者抗血小板治疗 acs并发卒中以缺血性卒中为主 法国全国性acs和cvs流行病学研究： 缺血性卒中 68% 出血性卒中 不明确 acs患者2个月内继发卒中类型分布 10. bejot y, et al. neuroepidemiology. 2011; 37(3-4): 143-52 acs：急性冠脉综合征 cvs：脑血管病综合征 acs、卒中/tia在早期均有高复发/死亡风险，急性期 积极抗栓至关重要！ 11. fox ka, dabbous oh, goldberg rj, et al. b

23、mj. 2006;333(7578):1091-6. 12. bmj 2004;7;328(7435):326 grace研究，是世界上首个于多个国家进行 的针对所有类型、未经筛选acs 患者的前瞻 性观察研究。研究于1999 年4 月启动，迄今 共入选acs 患者102341 例。 入院到6个月患者死亡率(%) stemi n s t e mi ua (天) 8.0% 11.5% 17.3% 11.5% 15.5% 18.5% 0% 4% 8% 12% 16% 20% 7天30天90天 tia轻型卒中 一项英国的研究，在2002年4月到2003年4月期间， 总计87例轻型卒中和87例tia患

24、者入组，旨在评估轻 型卒中/tia患者早期卒中复发风险。 卒中复发风险% pgrace研究表明10万acs前瞻性研究：在发病6个月中，高达60%的acs患者死亡 发生于住院期间，1个月内死亡风险上升最快 p小卒、tia90天复发风险分别达17.3%和18.5% 同时，并发卒中的acs患者出血风险增加 0 5 10 15 20 25 30 （复合）出血 穿刺部位出血腹膜后出血胃肠道出血泌尿道出血输血 发生卒中 无卒中 出血发生率（%） 来自acc推出的全国心血管数据注册（ncdr），纳入2004.1-2007.3行pci治疗患者706782例，评估围手术 期卒中发生风险 13. am j car

25、diol. 2009, 104:349-53 伴发卒中与无卒中的pci患者的出血事件分析 颅内出血风险尤其值得关注 前瞻性研究，连续性纳入1125例is住院患者，发病5天后进行ct检查，评估早期出血性转 化发生率。 p 近9%的is患者在急性期发生出血性转化 p 其中脑实质血肿与3个月致残或死亡显著相关（or=15.3） 14. paciaroni m, et al. stroke. 2008. 39(8): 2249-56 出血性梗死 5.5% 脑实质血肿 3.2% 出血转化8.7% acs发生卒中后抗血小板治疗的两难抉择 p 相比单抗，双抗对长期缺血风险的降低更为显著，尤其是acs患者 p 是否维持或在出血风险下降后尽早恢复双抗？如何评判 p 相比双抗，单抗出血风险更低 p 选用何种抗血小板药物？ is急性期后，对于既往有心梗史的患者，氯吡格雷比阿司匹林降低更多再发缺血 风险 考虑缺血风险 考虑出血风险 非心源性is患者抗血小板治疗以单药治疗为主 （非介入治疗患