重视重症肝炎时胃肠功能不全的研究1

1、重视重症肝炎时胃肠功能不全的研究重型病毒性肝炎时易出现多种并发症，如：肝性脑病、脑 水肿、肝肾综合征、出血及感染等。并发症的出现是重型病毒性肝炎 I :-! f 病情加重的重要标志，也是导致重型病毒性肝炎患者死亡的主要原因。胃肠道是肝脏病影响最早、最严重的肝外器官， 在重型病毒性肝炎时，均伴有严重的消化道症状，如，高度腹胀、频繁的恶心、呕吐、进行 性食纳减退等胃肠功能衰竭的表现，且肝病愈重，胃肠功能障碍愈重， 肝功能衰竭，则胃肠功能衰竭，胃肠功能不全反过来可使肠道细菌易位，肠黏膜屏障损伤，渗透性增加，致肠源性内毒素血症，炎症因子等而加重肝损伤。顽固的消化道症状已是诊断重型病毒性肝炎的 一项医源

2、世界WWW.旳kf.M重要的指标。且重型肝炎病人一旦发生中毒性鼓肠、消化道出血是病情加重或恶化的标志之一。因此，重症肝炎与胃肠功能密切相关。然而，长期以来人们对消化道症状的认识一直比较浮浅，认为消化道症状就是肝炎的临床表现形式，而忽略了消化道在肝病的整体病理生理过程中的作用，尤其近年来随着黏膜免疫研究的不断深入，黏膜免疫向免疫学提出了新问题，特别是胃肠道黏膜屏障功能已成为判断危重患者预后的一 个【医源世界眄心報初诃重要条件。然而肝病的免疫损伤与胃肠黏膜免疫反应之间的关系 又如何呢，：；圧:专| 宀-一切都促使我们有必要对肝病时的胃肠功能障碍进行研究，从而了解胃肠功能障碍在肝病的发生发展中的作用

3、，为治疗重症肝炎，提高治愈率，防止病毒性肝炎向重症肝炎转化，改善重型肝炎患者的预后等，必须要重视重症肝炎时胃肠功能障碍的研究。1何谓肝性胃肠功能不全肝脏功能不全引起胃肠道分泌、吸收、运动、屏障、循环等方面的功能障碍，称之为肝性胃肠功能不全 (hepatic gas-trointe stinal insufficiency )，严重时称为肝性胃肠衰竭1 。7厂烈-川4 n，国内外对肝性胃肠功能不全的研究认为，肝性胃肠功能不全与神经-体液因素、胃肠肽类激素、炎症介质、肠道细菌上移，内毒素血症、NO和NOS活性增强、胃肠分泌吸收障碍、胃肠运动节律紊乱、消化道出血等因素有关。2重症肝炎与胃肠功能之间的

4、关系2.1重症肝炎时确实存在着明显的胃肠功能障碍2.1.1重症肝炎时均伴有严重的消化道症状(如，进行性食纳减退、频繁的恶心、呕 吐、高度腹胀等胃肠功能衰竭的表现)，且严重的胃肠道症状已作为判断重症肝炎的诊断标准之一。重症肝炎病人出现胃肠胀气，甚至麻痹，这与胃肠平滑肌运动减弱有关。 动物实验已完全证实了这一点，严重肝损害大鼠胃慢波电位及蠕动次数明显减少，重度肝衰竭时则几乎停止运动 2:。2.1.2消化系统功能的改变是肝功能衰竭的主要表现形式：肝脏是一个具有复杂功能的脏器，参与众多激素的代谢， 全身代谢产物及肠道有毒物质的分解灭活，血液容量及渗透压的维持，大量营养物质及因子的合成，储存等，为其他器

5、官提供营养和代谢支持，一旦发生肝功能衰竭，便会产生一系列其他脏器和系统的功能改变，如肝肾综合征、肝性脑病等，但肝衰竭首先影响最明显的是消化道，尤其是胃肠运动、消化、 吸收功能，并表现出相应的症状。倪若愚等3:用硫代乙酰胺（TAA ）诱导的大鼠肝衰竭模型，结果显示，胃排空速率明显降低，全胃肠通过时间明显延长， 同时还伴有继发性胃肠病理改变，胃肠道明显扩张，平滑肌松弛，空肠黏膜上皮细胞变性、脱落、黏膜层炎性细胞浸润、绒毛缩短等。提示，肝 衰竭大鼠确实存在着明显的胃肠运动功能障碍和形态上的异常改变。同时倪若愚等4 用组织学和免疫组织化学方法对15例经肝穿刺证实为中、重度慢 乙肝病人的结肠黏膜进行了免

6、疫病理学研究，发现该组病人结肠黏膜固有层淋巴细胞增多，CD 3+、CD 8+细胞增高，并与肝脏病变呈显著性相关。总之，病情严重的慢性乙肝存在着结肠黏膜免疫状态的 改变，这种改变与结肠黏膜机械屏障受损、内毒素血症、细菌易位等有关。肝病症状愈严重，这种改变亦愈明显，进一步说明重症肝炎与胃肠功能关系密切。病毒性肝炎所致 肝硬化患者常出现结肠黏膜上皮细胞变性，绒毛排列紊乱，紧密连接松懈，细胞内线粒体肿胀，数目减少，粗面内质网扩张，脱颗粒等病理改变，尤其是紧密连接 松懈，细胞膜顶端破裂，提示肠黏膜屏障受到严重破坏。在各种肝病，肝功能损伤可引起人体神经-体液因素的明显变化，这些变化的综合效应是抑制消化道运

7、动、抑制分泌吸收、抑制食欲，这样实际上与机体天然的保护性机制是一致 的，从而减弱了肝脏负担，但一旦超出保护机制的范畴，则可产生明显的有害作用，形成恶性循环，加重病理过程。2.2重症肝炎时导致胃肠功能障碍的机制2.2.1重症肝炎时细胞因子明显升高，主要包括 TNF、y干扰素、白细胞介素等，均 有细胞毒作用，可直接引起组织水肿和破坏， 同时还可通过破坏细胞间紧密连接引起肠黏膜 损伤。2.2.2 TNF可通过抑制Na + -K + -ATP酶活性，使细胞膜的结构发生改变，引起细 胞水肿，坏死。TNF- a可诱导肠上皮细胞凋亡和细胞间紧密连接蛋白分解和功能改变，从 而导致肠上皮渗透性增高。223 TN

8、F- a和y干扰素等炎性细胞因子之间有协同作用，能下调跨膜紧密连接纤维 蛋白的occludin启动子的表达，并导致肠生理功能紊乱。2.2.4重症肝炎时局部缺氧产生大量酸性代谢产物堆积，引起黏膜酸中毒，酸中毒本身 可直接引起细胞代谢障碍，组织损伤。2.2.5重症肝炎患者多有低蛋白血症和其他营养不良情况，可引起肠黏膜萎缩，降低 肠细胞DNA和蛋白质的合成，细胞增殖延缓，较长时间营养缺乏可导致肠黏膜结构萎缩性 改变，削弱黏膜的屏障功能，同时肠黏膜分泌减少，失去粘液的附着屏障，蛋白质与能量不足，均可影响肠的免疫屏障功能。2.2.6现已证实，在失代偿性肝硬化5、肝衰竭时，小肠 移行性运动复合波”（MMC

9、）消失，MMC其最主要的作用是保持小肠不淤滞，从而防止细菌过渡生长。2.2.7肝病时胃肠激素代谢紊乱，导致胃肠功能障碍，有报道肝硬化时血浆和胃黏膜 组织血管活性肽（VIP ）含量明显升高，VIP能抑制五肽胃泌素引起的胃酸、胃蛋白酶分泌， 抑制胃肠收缩，肝硬化时胃黏膜中胃动素（MT）含量明显降低，也使胃运动减弱。慢性肝病患者可以测到血中生长抑素（SS ）、胆囊收缩素（CCK ）、蛙皮素、胰高血糖素等的升高或改变，它们具有抑制食欲的作用。2.2.8重症肝炎、肝硬化、肝昏迷患者血浆儿茶酚胺水平明显高于正常，说明交感神 经兴奋明显，同时人体出现肝脏炎症或其他损伤后，产生；：- ：V-1 应激状态，表现

10、为交感神经兴奋，副交感神经（主要是迷走神经）抑制，而交感神经兴奋，迷走 神经抑制可造成消化道功能的普遍抑制，分泌、吸收减少、运动减弱1 。2.3重症肝炎时胃肠功能障碍可导致2.3.1肠道细菌易位，终致内毒素血症发生肝病时消化道运动减弱，分泌吸收减少，使消化道对细菌的顺性机械排空作用减弱，抗体、溶菌酶、粘液及酸碱分泌减少，使环境一 m卫环宀2二厂丁有利于细菌生长，肠道细菌上移，进入小肠近端，胃内繁殖。研究发现，肝衰竭大鼠模型的消化道内细菌大量上移，近端小肠及胃内细菌增殖活跃，空肠内细菌数量高于对照组近万倍，胃及回肠内细菌较正常对照组明显增高，肝衰竭患者胃内细菌数量亦明显增多，可达 10 4以上6

11、:。李兰娟等 7亦研究发现，在肝功能受到严 重损害时，肠道内的菌群也出现严重的失调。这种失调发生在整个肠道，主要表现为肠道肠杆菌科细菌的过度繁殖，乳酸杆菌数量下降。且菌群失调程度与肝损伤程度有关。重症肝炎时出现的肠黏膜缺血、缺氧、血管通透性增加、 黏膜上皮水肿、上皮细胞及细胞间连接断裂，细胞坏死或凋亡，上皮从绒毛顶端开始脱落，导致肠通透性增加， 细菌易位发生 8。细菌上移，造成小肠细菌过度增殖的严重后果与胃肠功能不全和肝功能不全的严重程度成正比。重症肝炎时细菌上移可产生严重后果6 , 7。内毒素(LPS )是存在于革兰阴性细菌细胞壁的外层，在细胞死亡细胞壁崩解时释出， 其化学成分是一种脂多糖。

12、肠内细菌过度繁殖LPS产生释放增多，同时，肠黏膜上皮细胞变性、脱落、黏膜层炎性细胞浸润、绒毛缩短等，使肠道黏膜的上皮细胞，细胞间的紧密连 接构成的机械屏障受损，这些病变造成肠道生物屏障，机械屏障受损，肠道化学，免疫屏障功能下降，导致内毒素吸收增加，而内毒素血症又进一步引起机体免疫抑制和胃肠黏膜损伤， 从而造成恶性循环。而重症肝炎时，由于肝脏屏障功能破坏，肝实质细胞及枯否细胞的受损， 不能有效地清除来自肠道的细菌及内毒素，而进入体循环，同时肝病时常伴有不同程度的门脉高压，出现不同程度的门体分流，内毒素绕过肝脏进入体循环，门脉高压时，肠系膜淋巴液增多，腹腔淋巴管-胸导管成为内毒素进入体循环的重要代

13、谢途径等。引起肠源性内毒素 血症(intestinal endotoxemia.IETM )。232内毒素加重肝细胞损伤和促发肝功能衰竭及其机制内毒素直接干扰肝细胞的能量代谢，有人用内毒素灌注离体鼠肝脏发现，Na + -K + -ATP酶活性降低，肝细胞功能发生障碍。研究表明9 ，细菌产生的内毒素是多种细胞因子的诱生剂，它可刺激IL-1、IL-6、TNF的分泌，内毒素通过 TNF来介导加重肝脏损伤。内毒素和TNF既可以作为致敏剂，也可以作为激发剂，诱发schwrtzman反应，造成大量肝细胞坏死。实验研究证实，内毒素首先激活枯否细胞， 后者激活多核粒细胞并粘附至肝窦内皮细胞， 产生大量氧自由基

14、，使肝细胞膜和细胞器膜发生脂质过氧化而损伤肝细胞。内毒素促使枯否细胞，内皮细胞与中性粒细胞等释放的白三烯、TNF- a NO、白细胞介素等，其中 TNF- aNO等具有直接的肝细胞毒性作用而损伤肝细胞。动物实验证实，各种实验性肝病多伴有 IETM , IETM可加重肝损伤，IETM重者往往引 起过度炎症反应，发生严重肝细胞坏死，而导致重症肝炎，甚至发生急性肝衰竭10 ,轻者可出现反复与持续的肝细胞损伤和相伴随的炎症细胞浸润，进而发生肝纤维化，相继发展为肝硬化以至肝癌 :11 。往往以慢性肝衰竭而告终。内毒素激活枯否细胞等所释放的细胞因子与炎症递质等对肝组织的毒性作用及其引发的肝微循环障碍则会使

15、肝损伤持续存在，不断加重，甚至走向肝功能衰竭。TNF-a能诱导IL-1、IL-6、IL-8、内皮素、NO等基因表达，活化磷酯酶 A 2致使膜的花生四稀酸分解， 产生PAF、LTs、PGEs、TXA 2等炎症递质，从而加剧肝组织损伤与微循环障碍。内毒素激活枯否细胞和多核粒细胞使之产生呼吸爆发，释放大量氧自由基，氧自由基可攻击肝细胞膜中多聚不饱和脂肪酸，激发连锁发应，形成一系列脂质过氧化产物及其降解产物-丙二醛等，进一步引起膜流动性降低，通透性升高，线粒体肿胀，溶酶体破裂和溶酶体酶的释放， 导致肝细胞损伤，引起和加重肝脏炎症反应。肠源性内毒素血症形成后可进一步加重破坏肠黏膜的完整性。内毒素血症形成

16、后，血中脂多糖可通过直接和间接作用破坏肠黏膜屏障的完整性，即可激活黄嘌呤氧化酶产生氧自由基，直接导致肠黏膜缺氧，也可激活枯否细胞释放许多炎性介质和细胞因子，如组胺，TNF，IL-2等，间接引起肠黏膜屏障损伤和肠屏障功能减弱。脂多糖可使肠黏膜上皮细胞超 微结构发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接。重症肝炎时可导致胃肠功能衰竭， 胃肠功能不全又可引发肠源性内毒素血症， 内毒素血 症反过来又可进一步加重肝脏损伤及破坏肠黏膜的完整性，形成恶性循环，最终诱发多脏器功能衰竭而危及生命。基于上述原因，提示医务工作者，要重视重症肝炎时胃肠功能不全的研究。从而为了解胃肠功能不全及胃肠黏膜免疫

17、在重症肝炎发生发展中所起的作用，企图通过改善胃肠功能及胃肠黏膜细胞免疫来提高治愈重症肝炎的目的。同时提示医务工作者， 在治疗重症肝炎时， 除关注原发性肝损伤外， 应对肝性胃肠功能 不全的治疗，给予足够的重视。以达减少并发症，减少多脏器损伤，减少病死率，提高治愈 率的目的。那是心与心的交汇,是相视的莞尔一笑，是一杯饮了半盏的酒，沉香在喉，甜润在心。我无所谓成功不成功，但我在乎我自己的成长；我无法掌握别人，但我可以掌握自己。我唯一能把握的，是我会一直尽力走下去，不为了别人，为了给自己一个交代。这个世界上有太多的事情是我们无法掌握的，你不知道谁明天会离开，你不知道意外和你等的人谁先到来。最可怕的是因为怕失去而放弃拥有的权利。我们都会遇到很多人，会告别很多人，会继续往前走，也许还会爱上那么几个人，弄丢那么几个人。关键在于，谁愿意为你停下脚步？对于生命中每一个这样的人，一千一万个感激。有一些人、一些事是不需要理由的:比如天空的颜色;比如连你自己都不知道为什么会喜欢上的那个人;比如昨天擦肩而过的人变成了你今天的知己。梦想这东西，最美妙的