注射用奥美拉唑钠分析报告

1、注射用奥美拉唑钠质量对比分析报告上海医药工业研究院二一三年五月目录目 录 错误 ! 未定义书签概 述 错误 ! 未定义书签一、质量标准 错误 ! 未定义书签二、检测结果与统计分析 错误 ! 未定义书签三、风险评估 错误 ! 未定义书签四、总体评价 错误 ! 未定义书签附件 1 注射用奥美拉唑钠样品情况 错误 ! 未定义书签附件 2 注射用奥美拉唑钠碱度测定结果 错误 ! 未定义书签附件 3 注射用奥美拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果 错误 ! 未定义书签附件 4 注射用奥美拉唑钠水分测定结果 错误 ! 未定义书签附件 5 注射用奥美拉唑钠有关物质 错误 ! 未定义书签附件 7 注射用奥美拉唑钠

2、含量测定结果 错误 ! 未定义书签附件 8 注射用奥美拉唑钠风险评估 错误 ! 未定义书签概述奥美拉唑钠（ Omeprazole Sodium）为胃壁细胞质子泵抑制剂，化学名： 5- 甲氧基 -2-（4- 甲氧基-3,5- 二甲基-2-吡啶基）-甲基- 亚磺酰基-1H- 苯并咪唑钠盐一水合 物，分子式： C17H18N3NaO3S H2O；该药是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化 学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解变色。奥美拉唑钠是阿斯利康制药有限公司 （ AstraZeneca ，以下简称“阿斯利康” ） 首 先研制，于 1987年以商品名“ Antra

3、”在瑞士上市， 1989年通过美国食品药品监督管?理局（ FDA）批准在美国上市，商品名：“洛赛克” （LOSE?C）。注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 ，浙江亚太 药业股份有限公 司（以 下简称“亚太药业”）产品与阿斯 利康制 药有限公司 （AstraZeneca ，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为 2011 年 4 月 10 日起实施的新国家标准，对原标准 WS1-（X-350）-2004Z 中的溶液的澄清度与颜色、 有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、 质量可控。重要质控项目分析检测

4、和统计分析结果显示， 亚太药业 12批样品之间的碱度、 溶 液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品 具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质个数较 少、杂质总量相近，其余质量指标均无显著差异。参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方 法，依据国家药品标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 评估，亚太药业产品质量风险指数结 果：批质量风险指数为 5765，企业单品种质量风险指数为 61；阿斯利康公司原研产 品质量风险指数结果：批质量风险指数为 61 78，企业单品种质量风险指数为 69。从质量

5、标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业 产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量 不低于阿斯利康公司原研产品，达到国际先进水平。、质量标准注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 ，浙江亚太 药业股份有限公 司（以 下简称“亚太 药业”）产品与阿斯利康制 药有限公司 （AstraZeneca ，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为 2011 年 4 月 10 日起实施的新国家标准，对原标准 WS1-（X-350）-2004Z 中的溶液的澄清度与颜色、 有关物质和含量测定等项目进行

6、了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、 质量可控。二、检测结果与统计分析为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业 12 批样品和阿斯利康 3 批样品（详见附件 1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、 水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目进行了检测，并对检 测结果进行统计分析，现将具体情况报告如下：1、碱度。亚太药业 12 批样品的 pH 值为，均值为，极差为，批间无显著差异； 阿斯利康 3 批样 品 pH 值为，均值 为， 极差 为；均符 合国家 药品 标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 “”规定。两公司产品 pH值测

7、定结果的单因素方差分析结 果显示无显著差异（见图 1，样品检测结果详见附件 2）。11.4阿斯利康产品 亚太药业产品11.211.111.0H值 10.8p 10.610.410.210.110.0亚太药业阿斯利康图 1 亚太药业与阿斯利康公司产品酸碱度测定结果比较图2、溶液的澄清度与颜色。澄清度：亚太药业 12批样品与阿斯利康 3 批样品均 澄清。为了使“澄清度”测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外 - 可见分光光度法 在 550nm的波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度， 亚太药业 12 批样品与阿斯 利康 3 批样品澄清度测定值（吸光度）均小于 1 号浊度标准液测定值； 颜色：照紫

8、 外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定，样品的吸光度均小于， 符合国家药品标 准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 “吸光度不得过”规定。对各批 5 支样品的测定结果进行 单因素方差分析，阿斯利康 3 批样品及亚太药业 12 批样品之间无显著差异（见图 2、 3，样品检测结果详见附件 3）。图 2 溶液颜色测定结果比较图0.0500.048阿斯利康产品亚太药业产品）mn055 （度光0.0460.0440.0420.0400.0380.0361204A12 1205914 1206A07 111001 111002 111003 120401 120402 120403 1

9、21001 121002 121003 130101 130102 130103样品批号图 3 溶液澄清度测定结果比较图3、水分。亚太药业 12 批样品水分测定结果为 %，均值为 %，极差为 %，批间无显著差异；阿斯利康 3 批样品水分测定结果为 %，均值为 %，极差为 %。两公司产品 水分测定结果均远低于国家药品标准 WS1-(X-350)-2004Z-2011 “不得过 %”的限度要求 (见图 4，样品检测结果详见附件 4)。阿斯利康产品亚太药业产品)%分5 水图 6 亚太药业产品有关物质检查色谱图图 7 亚太药业产品杂质含量比较图图 8 阿斯利康产品有关物质检查色谱图图 9 亚太药业产品

10、与阿斯利康产品有关物质检查色谱图比较0.5阿斯利康产 亚太药业产0.40.3 ) % ( 量 含 0.20.10.0未检出未检出企业 阿斯利康亚太药业 阿斯利康亚太药业 阿斯利康亚太药业 阿斯利康亚太药业 阿斯利康亚太药业 阿斯利康亚太药业杂质1杂质2杂质3杂质4杂质D杂质总量图 10 亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查结果比较5、装量差异。亚太药业 12 批样品装量差异检查结果均符合规定， 12批样品的装量 RSD（以 5 支样品装量的 RSD表征装量均一性）在 % %之间，批间无显著差异；阿斯利康 3批样品装量差异检查结果均符合规定， 3批样品的装量 RS（D以 5支样品装量 的 RS

11、D表征装量均一性）在 % %之间（见图 11）；阿斯利康 3 批样品及亚太药业 12 批样品之间无显著差异。0.0480.0470.046) 0.045g) ( 0.044 量装 0.0430.0420.0410.040阿斯利康产品 亚太药业产品1204A121205914 1206A07 111001 111002 111003 120401 120402 120403 121001 121002 121003 130101 130102 130103 样品批号图 11 装量差异测定结果比较图6、含量。亚太药业 12 批样品的绝对含量测定结果为 %，均值为%，极差%，变异 系数为 %，批间无

12、显著差异，说明其产品原辅料投料比均一； 12 批样品的标识含量测 定结果为%，均值为 %，极差%，变异系数为 %，批间无显著差异；阿斯利康 3批样品 含量测定结果为 %；两公司产品均符合国家药品标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 “含 奥美拉唑钠应为标示量的 % %”规定，含量测定结果的单因素方差分析结果显示无显 著差异（见图 12，详见附件 6）。10793图 13 亚太药业与阿斯利康产品含量测定结果比较图三、风险评估参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案 【6】，结合产品特性与样品检验结果， 拟定风险评估项目及权重系数（详见附件 7），将进入风险评估项目数据代入相应公 式进

13、行计算处理。依据国家药品标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 评估，亚太药业产品质 量风险指数结果： 批质量风险指数为 5765，企业单品种质量风险指数为 61；阿斯利 康公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为 6178，企业单品种质量风险 指数为 69（见图 15）。12011010090 数指 80 指险 险风 7060504030阿斯利康产品 亚太药业产品阿斯利康 亚太药业图 15 亚太药业与辉瑞公司产品风险评估结果比较图四、总体评价注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准 WS1-(X-350)-2004Z-2011 ，浙江亚太 药业股份有限公 司(以 下简称“亚太

14、药业”)产品与阿斯 利康制 药有限公司 (AstraZeneca ，以下简称“阿斯利康”)产品均执行此标准；此标准为 2011 年 4 月 10 日起实施的新国家标准，对原标准 WS1-(X-350)-2004Z 中的溶液的澄清度与颜色、 有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、 质量可控。从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业 12 批样品之间的碱 度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异， 其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质 个数相当、杂质总量相近，其余质量指标及产品批

15、质量风险指数、企业单品种质量风 险指数等均无显著差异。综合上述分析，亚太药业生产的注射用奥美拉唑钠质量可控、均一、稳定，质量不低于阿斯利康公司原研产品洛赛克， 达到国际先进水平。 对临床使用具有重要意义参考文献1】美国药典 35 版.2】欧洲药典版 .3】USP： Omeprazole Magnesium Summary Validation Report ，June 11 ，2012.4】 USP：Domperidone & Omeprazole Capsules SummaryV alidation Report ，August 31, 2012.5】USP： Esomeprazole S

16、odium Summary Validation Report ，June 11 ，2012.6】郭志鑫，黄志禄，张弛等 . 风险评估在国家药品评价抽验工作中的应用 . 中国药 事. 2011 ，25（ 8）： 764-767.附件 1 注射用奥美拉唑钠样品情况为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对浙江亚太药 业股份有限公司的 12 批样品和阿斯利康制药有限公司的 3批样品进行了质量对比分 析，样品具体情况见表 1。表 1 注射用奥美拉唑钠样品情况生产企业规格生产日期有效期至产品批号浙江亚太药业股份有限公司40mg2011年 10月2013年9月1110012011年 1

17、0月1110022011年 10月1110032012年 4 月2014年3月1204012012年 4 月1204022012年 4 月1204032012年 10月2014年9月1210012012年 10月1210022012年 10月1210032013年 1 月2014年 12月1301012013年 1 月1301022013年 1 月130103阿斯利康制药有限公司40mg2012年 4 月2014年3月1204A122012年 5 月2014年4月12059142012年 6 月2014年5月1206A07附件 2 注射用奥美拉唑钠碱度测定结果生产企业产品批号pH值浙江亚太药业

18、股份有限公司111001111002111003120401120402120403121001121002121003130101130102130103阿斯利康制药有限公司1204A1212059141206A07注：主要仪器设备雷磁 PHS-3C型精密 pH 计附件 3 注射用奥美拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果为了使溶液的澄清度与颜色测定结果更加客观和准确，在依据“目视检查法”检查的同时，采用紫外 - 可见分光光度法进一步测定。一、仪器设备岛津 UV-2600型紫外 -可见分光光度计二、浊度标准曲线的制备取浊度标准原液 （中国药典 2010年版附录 IX B）与水，按表 1 配制标准溶

19、液，在 550nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图 1 ）。表 1 浊度标准溶液的配制与测定结果级号浊度标准原液 /ml水/ml100993（号浊度标准液）5（1 号浊度4标准液）4596 95吸光度图 1 浊度标准曲线三、颜色标准曲线的制备取黄色标准贮备液（中国药典 2010年版附录 IX A）与水，按表 2配制标准溶 液，在 440nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图 2）。表 2 颜色标准溶液的配制与测定结果级号12345（黄色 2 号标准比色液）浊度标准原液 /ml0水/ml吸光度图 2 颜色标准曲线四、样品测定结果取本品 5 支，分别加水制成每 1ml 中含奥美拉唑的溶液，

20、照紫外- 可见分光光度法 在 440nm和 550nm的波长处测定样品吸光度，结果见表 3 。表 3 溶液的澄清度与颜色测定结果生产企业产品批号440nm波长处吸光度（均值）550nm波长处吸光度（均值）浙江亚太药业股份有限公司111001111002111003120401120402120403121001121002121003130101130102130103阿斯利康制药有限公司1204A1212059141206A07附件 4 注射用奥美拉唑钠水分测定结果生产企业产品批号水分（ %）浙江亚太药业股份有限公司11100111100211100312040112040212040312

21、1001121002121003130101130102130103阿斯利康制药有限公司1204A1212059141206A07注： 主要仪器设备Precisa-125A 型电子天平Metrohm 915 KF Ti-touch 水分测定仪附件 5 注射用奥美拉唑钠有关物质英国药典 2012 版奥美拉唑钠标准收载有杂质 A、杂质 B、杂质 C、杂质 D、杂 质 E 等 5 个已知杂质（见图 1 ），奥美拉唑标准中收载有杂质 A、杂质 B、杂质 C、杂 质 D、杂质 E、杂质 F、杂质 G、杂质 H、杂质 I 等 9 个已知杂质（见图 2 ）。根据美 国药典 35 版和欧洲药典 版及相关文献报

22、道的内容推断杂质 1 为奥美拉唑 N 氧 化物（ BP2012，奥美拉唑杂质 E），杂质 3 为奥美拉唑磺酰化物 N氧化物（ BP2012， 奥美拉唑杂质 I ），奥美拉唑钠是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解，奥美拉唑磺酰 化物、奥美拉唑 N氧化物、奥美拉唑磺酰化物 N 氧化物均为奥美拉唑的主要降解物图 1 奥美拉唑钠已知杂质结果（ BP2012）erndnxxnt*rA S-mehaxy-IH-benzimidazole-S-tiiol,B. 2 (RIO-5 dimeihylpyndin 2 yl)mefhw”u*fi

23、nyl menowy i w-oenEimid$zole.C 5-m eRho*y-2-(4-rn eihrieth d pyri din*z*yi )nieth .1)3 u ifn d* 1H-benzimI cj?rd e (ufiprazo e).h4coD. 5-methDX-2-(4-nethoxr-3 S-dimstlyip/ridin-2-yl)rieIhylsulfonjl-1 H-benzimdazuie (err-epiazcle suPune)KCOQE：CH,E. 4-memcijv -2-(T(RS)-化-mothoxv-1 hlq nzi mi daol-2lsj

24、lTinvllrrethdl-3.5- dim tltivlp Hi din e 1 -c xld e,F 8-rntncxi-1r3-dimethyl-2-ttiirxoryndolT23,4imiazDl1,2-9)5enziiTiidaz-3l-2_.12.rCinielh3COvQ. S-itieihciAy- 1, S-eirriethyl- l2-UilcKopyrid71 *.3 djimi J xy-2 -i(5-mefh oxy- w - benzi rn id azo I -2-y su rtcnyijTieln j IJ-3.5 dim eTiyipyn curie 1

25、ocide图2奥美拉卩坐已知杂质结果（BP201?亚太药业 12批样品均检出 4个杂质：杂质 1、杂质3、杂质4、杂质的 D（BP2012， 奥美拉唑磺酰化物），阿斯利康 3批样品共检出 4个杂质，杂质 1、杂质 2、杂质 3、 杂质 D（奥美拉唑磺酰化物），亚太药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当， 杂质总量相近（见表 1）。表 1 有关物质检查结果生产企业批号杂质 1（%）杂质 2（%）杂质 3（%）杂质 4（%）杂质 D（%）杂质总量（%）浙江亚太药业股份有限公司111001/111002/111003/120401/120402/120403/121001/121002/12100

26、3/130101/130102/130103/阿斯利康制药有限公司1204A12/1205914/1206A07/附件 7 注射用奥美拉唑钠含量测定结果生产企业产品批号绝对含量（ %）标示含量（ %）浙江亚太药业股份有限公司111001111002111003120401120402120403121001121002121003130101130102130103阿斯利康制药有限公司1204A1212059141206A07注： 主要仪器设备Precisa-125A 型电子天平戴安 U3000（DAD）型高效液相色谱仪附件 8 注射用奥美拉唑钠风险评估参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方案和评估方法，