神经内科论文面神经损伤与组织工程修复VIP

1、面神经损伤与组织工程修复夏 章 勇（山东聊城市人民医院神经内科 山东聊城252000） .改成自己的名字、单位【摘要】由于面神经解剖结构的特殊性，使其极易受到损伤。目前面神经损伤后的修复和再生难以令人满意，严重影响着患者的身心健康。文章就面神经损伤后轴突、神经元、周围细胞的变化、信号传导、相互作用，以及组织工程修复方法的研究进展进行综述。【关键词】面神经损伤；修复；细胞与分子机制；组织工程facial nerve injury and tissure engineering recoveryxia zhangyong.department of neurology, the first peo

2、ples hospital of liaocheng, shandong, liaocheng 252000, china .改成自己的名字、单位abstractthe facial nerve is easily to be injured for its anatomical feature. at present, the recovery and regeneration of the injured facial nerve can not please us, which is having serious effect on patients health. its review

3、ed that advanced research on neural axon, neuron, peripheral cell change, signal conduction, interaction and tissure engineering recovery of the injured facial nerve in the article.key words facial nerve injury; recovery;cellular and molecular mechanism;tissure engineering面神经是含有运动神经纤维和感觉神经纤维的混合神经，主要

4、支配面部表情肌，是人类骨管中行程最长的神经，由于特殊的解剖部位，使其极易受到损伤。神经损伤后的修复是一个复杂的病理过程，由于受各种理化因素的影响，修复后的功能往往难以令人满意。因此，加强损伤后修复机制研究，寻找新的修复治疗方法，尽可能完美的促进面神经功能恢复就成为临床医师急需解决的问题。现将近年来面神经损伤后修复、再生机制，以及组织工程修复方面的研究进展综述如下。1.面神经损伤的病因及分级：面神经损伤除自发性神经麻痹外，常见于外伤、炎症、占位性病变、医源性创伤等1、2。根据面神经损伤部位可划分为颅内段、颞骨内段、颞骨外段损伤3。面神经外伤后的神经病理过程与其他周围神经损伤基本相同，也存在华勒变

5、性（wallerian degeneration，wd）及神经再生。有学者根据肌电图的潜伏期、波峰、神经传导速度将面神经损伤分5级，即sunderland 分级:级为神经麻痹，神经基本结构保持完整，无华勒变性。通常在伤后数日或数周内随着传导功能改善，可完全自行恢复；级为神经轴突断裂，但神经内膜管完整，损伤远端发生华勒变性。轴突可从损伤部位再生至终末器官，而不会发生错位生长；级为除轴突断伤外，神经内膜亦损伤并伴瘢痕形成，有自行恢复可能，当轴突再生时，可能长入非原位神经鞘，导致错位生长；级为神经束遭到严重破坏或断裂，但神经干通过神经外膜组织保持连续。神经内瘢痕多，很少能自行恢复，需手术治疗；级为神

6、经全层损伤。、级多可完全恢复，级因有神经内膜瘢痕阻碍新生轴突，神经再生不良，级因瘢痕严重阻碍，轴突难于再生；级如非手术干预不能再生。该分类方法是根据面神经损伤的解剖结构分类，有助于指导手术时机和判断预后，有很实用的临床价值4、5。2.面神经损伤的修复机制面神经来源于中枢神经系统，但其损伤后比中枢神经系统神经元具有更强的再生能力6-8，损伤后的修复是一个复杂的过程，涉及到受损神经元及周围细胞变化9、10。2.1面神经轴突的再生面神经损伤后会引发局部炎症反应，其损伤远侧端发生华勒氏变性，组织学表现为炎症细胞的聚集与抗炎因子的分泌，轴突的变性水解以及残片的吞噬、清除。轴突损伤后轴突末梢迅速封闭，在各

7、种炎症细胞合成的趋化因子、神经营养因子、胞外基质分子以及蛋白水解酶等共同作用下，形成数目众多的生长芽，继而构成生长锥。生长锥可释放蛋白酶，溶解远端基质，并向远端缓慢生长11。轴突再生时，残端的基底膜导管为其提供必要的支架，由去髓鞘化的雪旺氏细胞（shwanncell，sc）与围绕周围的基底膜形成bungner带，并最终到达原终板及神经末梢处。对于面神经挤压伤，因神经内膜未断，生长锥可沿神经内膜生长。每个轴突可发出多达20个生长锥沿bungner带到达远处残端，但只有不足1/5 能够到达靶目标。而对于面神经断裂伤，即使是神经束膜缝合也不能保证生长锥进入适当的神经管12-14。由于面神经支配的肌群

8、众多，损伤后轴突修复过程中极易形成神经再支配的错位恢复，产生连带运动等症状，如“鳄鱼泪现象”15。choi等16在小鼠面神经损伤模型实验中观察到再生过程中面神经核躯体皮层定位紊乱，颊部投射区域内出现颞部运动神经元，甚至同一细胞或轴突同时发出投射两个区域的分支。因此，如何促进面神经损伤后轴突再生速度，增强其导向性，减少错位恢复，是面神经修复和再生研究的关键。2.2 面神经运动神经元的变化面神经损伤的修复不仅局限于外周，而且还涉及中枢，主要为面神经运动神经元及其支配的细胞。其表现为损伤信号被摄取后通过逆向转运到达胞体，诱导神经元上调再生相关基因，使其从传导状态向生长状态转化，产生转录因子、黏附分子

9、、生长相关蛋白以及微管蛋白、肌动蛋白等轴突外生必需成分。这些信号通过激活胞体内不同的转导途径，再由转录因子激活基因程序产生所需蛋白和其他相关物质17。另外，神经元胞体还产生分泌型神经生长因子( nerve growth factor，ngf) 、脑源性神经营养因子( brain derived neurotrophic factor，bdnf) 以及生长相关蛋白( growth associated proteins，gaps) 等物质，以促进轴突再生。同时，氨基酸、脂类及能量代谢也发生相应变化，以促进轴突再生18。2.3 面神经损伤后周围细胞的变化小胶质细胞在面神经轴突离断后引发的中枢性免疫

10、调节与炎症反应中发挥重要作用。bohatschek等19发现面神经轴突切断后周围小胶质细胞表达增加，激活t细胞与小胶质细胞之间相互作用，影响面神经胞体的功能。巨噬细胞、雪旺氏细胞在面神经损伤后也发生明显改变，主要表现为神经损伤后发生聚集，清除髓鞘碎片及其包含的轴突再生抑制因子20。研究表明21，外周神经损伤后，巨噬细胞在2天内开始迁移至轴突残端区域，4-7天达到高峰，两周后完成髓鞘残片的清除。另外，巨噬细胞释放数种细胞因子如转化生长因子-（transforming growth factor- ，tgf- ）以诱导雪旺氏细胞表达神经营养因子。有学者发现22，巨噬细胞可分泌促进雪旺氏细胞增殖和轴

11、突再生的血小板衍生生长因子、成纤维生长因子，同时研究亦表明给予外源性的tgf-有利于运动神经元轴突穿过神经损伤断端23。3.组织工程修复3.1神经干细胞：神经干细胞是一类能够产生神经组织，具有自我更新能力，通过不对称分裂产生与亲代完全相同的子代细胞的原始细胞24。其不仅可以替换损伤或退变的细胞，而且还可以重塑相应的细胞间框架，特别是细胞外基质缺乏引起的细胞间结构异常，以促进受损部位神经功能的全面恢复25-28。研究证实，人类的神经干细胞具有较强的神经修复能力29，对受损的神经系统可以达到一定的修复作用30，但其可塑性的相关机制尚不明确31、32。目前对于神经干细胞移植治疗缺氧缺血性脑病取得了较

12、好疗效33、34。同时有学者发现，所有的移植实验均未出现神经干细胞发展为肿瘤细胞的现象，包括处于免疫缺陷状态的个体，由此表明尽管受到不同的遗传修饰，接受神经干细胞移植的受体均未诱导发生宿主介导的免疫排斥反应35，提示神经干细胞具有良好的免疫耐受和组织相容性。在面神经损伤修复方面，郭宝凤等36用神经干细胞修复兔面神经缺损，研究表明神经干细胞移植能显著提高面神经损伤后修复的效果。李宗芳等37对面神经损伤大鼠脑内移植绿色荧光蛋白转基因胎鼠神经干细胞，结果显示面神经损伤后脑内移植神经干细胞可以迁移至损伤面神经核团周围，正常组脑内移植的神经干细胞没有发生远处迁移。因此提示面神经损伤后由于其胞体从靶器官获

13、取的神经营养因子减少，不可避免地导致部分中枢运动神经元凋亡，可通过神经干细胞脑内移植，以促进面神经修复，为临床治疗面神经损伤提供了一种新的思路。综上所述，在动物模型上运用神经干细胞移植治疗中枢神经系统、周围神经疾病已取得了重要进展，但干细胞移植治疗面神经损伤的临床研究报道甚少，其对面神经损伤的修复作用值得进一步探讨。神经干细胞移植尽管在可塑性、迁移机制、迁移路径等方面尚不明确，且存在向神经细胞的转化率极低，尚难以满足实际的治疗需求，但作为一种新的治疗方法，无疑具有广阔的应用前景。3.2 雪旺细胞：雪旺细胞在神经系统的修复和再生中起着至关重要的作用。有学者已证实单纯使用神经导管并不能有效地促进神

14、经再生，种植雪旺细胞后，则明显地促进了髓鞘形成和轴突再生38-40。rurger等41研究发现，在一段长时间的去神经支配后，断端对接处的雪旺细胞依然能恢复活性并促进再生。再生的轴突也分泌细胞因子和生长因子促进神经再生，其中神经生长因子(nerve growth factor,ngf)和p75神经营养因子受体一起产生。而组织工程化的雪旺细胞，是将体外培养的自体或同种异体雪旺细胞，应用组织工程学原理和技术方法接种或填充到生物组织材料或人工合成材料上，再将其制成有活性的复合人工神经移植物，通过合适的方法进行动物或临床研究神经损伤修复。此方法可以依托这些材料为雪旺细胞长期存活、生长提供基质，以便更有效

15、地发挥雪旺细胞修复神经损伤、促进轴突再生的作用。fansa等42将体外培养的雪旺细胞桥接鼠坐骨神经缺损，显著促进了神经再生。将雪旺细胞应用于面神经修复以及使用组织工程化人工神经来修复面神经的报道极少，其原因可能与面神经的自身特殊性有关。3.3 神经营养因子：神经营养因子包括神经生长因子(ngf)、脑源性神经营养因子(bdnf)、神经营养素3(nt-3)、神经营养素4/5(nt-4/5)、神经营养素6(nt-6)、神经营养素7(nt-7)、 睫状神经营养因子(cntf)、胶质源性神经营养因子(gdnf)等，其中ngf和bdnf 研究最多43。神经营养因子有着营养受损神经元和促进神经再生的作用。当

16、周围神经受损后，局部神经营养因子浓度相应增高。同时研究表明，神经营养因子对交感纤维芽生起着营养作用，局部合成可诱导周围神经损伤后交感神经纤维发育，并上调运动神经元再生44。外周神经损伤后，损伤局部很快能测到神经营养因子水平的增高，数小时内轴突即可再生45。weise等46研究证实成年动物周围神经损伤后，雪旺细胞大量分泌cntf，保护受损的神经元存活。watab等47发现在成年大鼠撕脱伤的面神经神经元中转导腺病毒编码gdnf，结果显示腺病毒介导的gdnf基因转导可用于防止面神经损伤后神经元退行性变。季兴等48采用局部给予重组cntf方法，可增强面神经损伤大鼠面神经核内信号传导子和转录激活子3(s

17、tat3) 的磷酸化。神经营养因子相关研究已持续了几十年，但其在周围神经修复及再生中的作用及具体机制仍不十分明了，仍为目前神经科学研究的热点，它对周围和中枢神经修复及再生可能起重要作用。3.4 导管支架：导管支架作为人工细胞外基质可为细胞提供赖以粘附、生长、分化和增殖场所，以促进神经损伤修复。临床研究表明应用单纯自体静脉导管修复短距离神经缺损能够获得自体神经移植的疗效。现已证实，骨骼肌的肌膜管具有与神经内膜相似的结构和理化特性。有学者提出了重建神经再生微环境设想，即将有利于神经再生的胞外基质填充于神经导管中，以促进神经损伤的修复和再生。国内张涵等49通过对兔面神经损伤修复发现，神经干细胞-透明

18、质酸(nscs-ha)支架复合神经营养素3(nt-3)可以显著提高面神经损伤修复的效果。而陆艳等50研究则发现，多孔丝素导管对面神经缺损能起到一定作用，有促进和引导神经再生的作用。4.展望近年来，随着现代医学技术的快速发展以及组织工程技术的不断深入，在面神经损伤的修复和再生方面，国内外做了大量的实验和临床研究，并取得了显著成果。但是，如何及时有效地减少面神经细胞的凋亡，促进其修复和再生，至今还没有一个完善的方法。神经干细胞移植、神经营养因子等方法在实验研究中取得了显著疗效，特别是组织工程技术的发展，肯定会摆脱以往面神经损伤的单一治疗模式。以神经干细胞移植、高效能的神经营养因子以及更接近人体的人

19、工神经桥接为主要内容的综合治疗，将是未来的发展方向，有望为面神经损伤的治疗带来新的突破。5.参考文献1odebode to,ologe f e. facial nerve palsy after head injury:case in cadence, causes, clinicalp rofile and out comej. j trauma, 2006, 61(2): 388-391.2preuss s f, klussmann j p,wittekindt c, et al. submandibular gland excision:15years of experiencej. j

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