内分泌及代谢疾病的课件

1、第十四章第十四章 内分泌及代谢疾病的分子机制内分泌及代谢疾病的分子机制 第一节第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点内分泌代谢系统的分子生物学特点 第二节第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例内分泌代谢疾病的分子机制举例 第一节第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点内分泌代谢系统的分子生物学特点 一、一、内分泌系统的进化内分泌系统的进化 内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变 异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低 级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一 个细胞不仅需

2、要适应其所在环境的变化，更重要个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要 的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一 内分泌系统内分泌系统构成构成 内分泌腺体内分泌腺体 上皮组织的内分泌细胞组成上皮组织的内分泌细胞组成 内分泌腺体发育来源内分泌腺体发育来源 内胚层、中胚层和外胚层内胚层、中胚层和外胚层 不同发育来源腺体分泌激素的性质不同发育来源腺体分泌激素的性质 外胚层外胚层 内胚层内胚层 肽类和氨基酸及其衍生物肽类和氨基酸及其衍生物 中胚层中胚层脂类脂类 激素作用特点激素作用特点 以神经分泌形式为主以神经分泌形式为主 长距离作用长距离作用 负责个体内器官

3、间的调整负责个体内器官间的调整 二、内分泌系统发育的分子调控二、内分泌系统发育的分子调控 1.1.影响内分泌影响内分泌系统系统发育的因素发育的因素 诱导细胞分化的信号诱导细胞分化的信号 细胞表面分子细胞表面分子,如如Notch等等 细胞因子细胞因子,如如BMP、EGF、FGF、TGF 等等 细胞对诱导信号的应答反应细胞对诱导信号的应答反应 主要是通过转录因子实现主要是通过转录因子实现 垂体垂体 Pax6，paired box gene 6 垂体特异性转录因子垂体特异性转录因子Pit1， pituitary-specific transcription factor 1 垂体发育同源垂体发育同源

4、Pitx1和和 Pitx2， pituitary homeobox 1 T-box转录因子转录因子 胰腺胰腺 Hlxb9，homeobox gene HB9 Ipf1，insulin promoter factor 1 PTF1-p48，pancreas transcription factor 1 Pbx1，pre-B-cell leukemia transcription factor 1 肾上腺肾上腺 性腺性腺 SF-1（steroidogenic factor-1） DAX-1，Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia conge

5、nial，X-chromosome 重要的内分泌发育相关转录因子重要的内分泌发育相关转录因子 胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构肽类激素氨基末端均有信号肽结构 负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位 点，引导新生肽进入分泌途径点，引导新生肽进入分泌途径 2.需经过多层次翻译后修饰需经过多层次翻译后修饰 糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等 部分激素原的翻译后修饰部分激素原的翻

6、译后修饰 3.在细胞内精确的定位和分泌过程在细胞内精确的定位和分泌过程 新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体， 再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外 激素合成后分泌机制示意图激素合成后分泌机制示意图 4.激素分泌与合成调节的协调激素分泌与合成调节的协调 外环境信号的改变外环境信号的改变 细胞内的信号转导网络细胞内的信号转导网络 细胞基因表达调控相关分子的活性细胞基因表达调控相关分子的活性 控制激素的合成控制激素的合成 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 内分泌系统疾病病因内分

7、泌系统疾病病因 激素自身的结构和含量异常激素自身的结构和含量异常 靶细胞的敏感性异常靶细胞的敏感性异常 激素分子结构和含量异常可能原因激素分子结构和含量异常可能原因 原原 因因 可能引起的表型变化可能引起的表型变化 激素自身的基因突变激素自身的基因突变 基因编码区突变基因编码区突变 基因调控区突变基因调控区突变 蛋白质改变：蛋白质改变： 激素活性升高或降低激素活性升高或降低 激素分子大小改变激素分子大小改变 激素细胞内定位改激素细胞内定位改 特异性转录调控因子的异常特异性转录调控因子的异常 mRNA水平低于或高于正常水平低于或高于正常 激素水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常 激素分泌相关

8、分子的异常激素分泌相关分子的异常激素细胞内定位改变、激素分泌障碍激素细胞内定位改变、激素分泌障碍 激素稳定性增强或下降激素稳定性增强或下降 mRNA异常： mRNA水平低于或高于正常 水平低于或高于正常 mRNA分子大小异常分子大小异常 mRNA稳定性降低或提高稳定性降低或提高 激素靶细胞敏感性异常种类激素靶细胞敏感性异常种类 相关分子种类相关分子种类功功 能能 变变 化化 受体受体 受体数目受体数目的增加、减少或缺如的增加、减少或缺如 受体结构受体结构异常导致亲和力下降或增强异常导致亲和力下降或增强 细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子 各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、

9、接头蛋白、接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因结合蛋白、转录因 子、细胞骨架蛋白等子、细胞骨架蛋白等 活性升高或降低、细胞内定位改变活性升高或降低、细胞内定位改变 、相互作用分子变化、调节方式变、相互作用分子变化、调节方式变 化、稳定性增强或下降化、稳定性增强或下降 细胞效应相关分子细胞效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节能量代谢酶类、细胞周期调节 因子、核酸和蛋白质合成体系分因子、核酸和蛋白质合成体系分 子、细胞存活与凋亡调节和效应子、细胞存活与凋亡调节和效应 分子、离子通道分子、离子通道 活性升高或降低、细胞内定位改变活性升高或降低、细胞内定位改变 、相互作用分子变化、调节方式变、相互作用

10、分子变化、调节方式变 化、稳定性增强或下降化、稳定性增强或下降 第二节第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例内分泌代谢疾病的分子机制举例 侏儒症侏儒症 侏儒症（侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激）病人大部分是由于生长激 素（素（growth hormone，GH）缺乏所致，少部分）缺乏所致，少部分 是由于靶细胞对是由于靶细胞对GH不敏感所致不敏感所致 侏儒症部分代表性分子异常侏儒症部分代表性分子异常 类型类型 致病致病 基因基因 突变类型突变类型突变效应突变效应遗传方式遗传方式 I 型垂体性型垂体性 侏儒症侏儒症 GH GH基因缺失、基因缺失、 GH基因剪接位基因剪接位 点突变点突

11、变 G H 水 平 低水 平 低 下下 散发或常染散发或常染 色体隐性色体隐性 II型垂体性型垂体性 侏儒症侏儒症 GH 受体受体 第第8外显子缺失、外显子缺失、 R43X点突变、点突变、 其他点突变其他点突变 细胞对细胞对GH无无 反 应 、 血 中反 应 、 血 中 IGF水平降低水平降低 常染色体隐常染色体隐 性、常染色性、常染色 体显性体显性 III型垂体性型垂体性 侏儒症侏儒症 P I T 1 转录因转录因 子子 点突变、移码点突变、移码 突变、基因剪突变、基因剪 接位点突变接位点突变 联合垂体激联合垂体激 素低下素低下 常染色体隐常染色体隐 性、常染色性、常染色 体显性体显性 IV

12、型垂体性侏型垂体性侏 儒症儒症 GH 不明，可能在不明，可能在 17号染色体有号染色体有 突变突变 形成多聚体形成多聚体 GH 散发散发 糖尿病糖尿病 I 型糖尿病型糖尿病 表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B B细胞细胞 在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效 II 型糖尿病型糖尿病 糖尿病的分子机制糖尿病的分子机制 1.胰岛素分泌的遗传缺陷胰岛素分泌的遗传缺陷 2.胰岛素受体信号异常胰岛素受体信号异常 常染色体显性遗传。已发现常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素个基因与胰岛素 分

13、泌异常有关，其中分泌异常有关，其中5个是转录因子个是转录因子 重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物- -1 几条关键通路。例如，几条关键通路。例如，PI(3)K- PKB、PI(3)K- PKC、MAPK、Cbl 胰岛素分泌缺陷相关基因胰岛素分泌缺陷相关基因 基因名称基因名称基因产物的功能基因产物的功能突变效应突变效应致病性致病性 葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因 （MODY2） 催化催化6-磷酸葡萄糖生成，磷酸葡萄糖生成， 作为胰岛作为胰岛B细胞的葡萄细胞的葡萄 糖感受器糖感受器 胰岛胰岛B细胞葡萄糖诱细胞葡萄糖诱 导的胰岛素分泌减导的胰岛素分泌减 少

14、、肝糖原储存减少、肝糖原储存减 少少 纯合子发生先天纯合子发生先天 性糖尿病，杂合性糖尿病，杂合 子发生子发生MODY HNF-4a （MODY1） HNF-1a （MODY3） HNF-1b （MODY5） 转录因子，共同控制胰转录因子，共同控制胰 岛素、糖转运蛋白、糖岛素、糖转运蛋白、糖 酵解酶、线粒体酶的合酵解酶、线粒体酶的合 成成 胰岛胰岛B细胞中葡萄糖细胞中葡萄糖 和其他信号诱导的和其他信号诱导的 胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少 杂合子发生杂合子发生 MODY IPF-1 （MODY4） 转录因子，与胰腺发育转录因子，与胰腺发育 有关、控制胰岛素、糖有关、控制胰岛素、糖 转运蛋白、葡萄

15、糖激酶转运蛋白、葡萄糖激酶 的合成的合成 胰岛胰岛B细胞中葡萄糖细胞中葡萄糖 诱导的胰岛素分泌诱导的胰岛素分泌 减少减少 纯合子发生胰腺纯合子发生胰腺 发育障碍和先天发育障碍和先天 性糖尿病，杂合性糖尿病，杂合 子发生子发生MODY BETA2 （ MODY6） 转录因子，与胰腺发育转录因子，与胰腺发育 有关、控制胰岛素合成有关、控制胰岛素合成 血中胰岛素水平降血中胰岛素水平降 低低 偶发偶发MODY 常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（ maturity-onset diabetes of the young，MODY） 胰岛素受体介导信号转导的异常胰岛素受体介导信号转导的异常 胰岛素受

16、体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因表达产物基因剔除表型变化基因剔除表型变化 胰岛素受体胰岛素受体 IGF受体受体 IRS IRS-2 IRS-3 IRS-4 Akt 2 Glut4 PI(3)K-p85 PTP1B SHIP2 宫内正常生长，出生后宫内正常生长，出生后3-7天死于糖尿病性酮血症天死于糖尿病性酮血症 宫内及出生后生长迟缓，血糖稳定宫内及出生后生长迟缓，血糖稳定 胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓 胰岛素抵抗、胰岛胰岛素抵抗、胰岛B细胞发育障碍、细胞发育障碍、II型糖尿病型糖尿

17、病 正常正常 正常正常 肝、肌肉胰岛素抵抗肝、肌肉胰岛素抵抗 心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常 胰岛素敏感性增强、低血糖胰岛素敏感性增强、低血糖 胰岛素敏感性增强、不发生食物诱发肥胖胰岛素敏感性增强、不发生食物诱发肥胖 胰岛素敏感性增强胰岛素敏感性增强 组织特异性基因剔除小鼠表型变化组织特异性基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因表达产物基因剔除组织基因剔除组织基因剔除后表型变化基因剔除后表型变化 胰岛素受体胰岛素受体骨骼肌骨骼肌 肝肝 胰岛胰岛B细胞细胞 脑脑 葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和 脂肪酸含量升高脂肪

18、酸含量升高 葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、胰岛素清除能葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、胰岛素清除能 力下降、肝功能下降力下降、肝功能下降 失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性葡萄糖耐量失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性葡萄糖耐量 下降、下降、B细胞数量减少细胞数量减少 食欲增加、脂肪、食欲增加、脂肪、leptin增加、胰岛素抵抗、下增加、胰岛素抵抗、下 丘脑性性腺功能不足丘脑性性腺功能不足 Glut 4骨骼肌骨骼肌 组织组织 葡萄糖转运功能下降、严重胰岛素抵抗、无葡萄葡萄糖转运功能下降、严重胰岛素抵抗、无葡萄 糖耐受能力糖耐受能力 葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、肌肉、肝继发葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、肌肉、肝继发 性胰岛素抵抗性胰岛素抵抗 葡萄糖激酶葡萄糖激酶B-细胞细胞 肝肝 出生后出生后2-3天死于严重糖尿病天死于严重糖尿病 中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍 内分泌代谢系统的分内分泌代谢系统的分 子生物学特点子生物学特点 内分泌系统的进化内分泌系统的进化 内分泌系统发育的分子调控内分泌系统发育的分子调控 遗传基因和微环境中的细胞因子等信遗传基因和微环境中的细胞因子等信 号通过影响细胞特异转录因子决定内号通过影响细胞特异转录因子决定内 分泌细胞的分化分泌细胞的分化 肽类激素合成与分泌的分子调控特点肽类激素